Abstracto

CONGRESO NANO 2019 Estudios in vitro de la liberación de doxorrubicina y otros fármacos anfifílicos a partir de microgeles: mejor comprensión del mecanismo - Universidad Per Hansson-Uppsala

Por Hansson

Resumen La tasa de liberación de doxorrubicina (DOX) del sistema de administración de fármacos (DDS), DC Bead, se estudió mediante dos métodos in vitro miniaturizados: flujo libre y reservorio de muestra. Las dependencias de los mecanismos de liberación en las condiciones del sistema in vitro se investigaron experimentalmente y mediante modelos teóricos. Se encontró una relación inversa entre las tasas de liberación y el tamaño de las perlas, probablemente debido a la mayor área de superficie total. Las tasas de liberación se correlacionaron positivamente con la temperatura, el volumen del medio de liberación y la concentración del tampón, aunque el volumen del medio de liberación tuvo un efecto mayor que la concentración del tampón. El método del reservorio de muestra generó tasas de liberación más lentas, que describieron el perfil de liberación in vivo con mayor precisión que el método de flujo libre. No hubo diferencia entre un pH de 6,3 o 7,4 en su tasa de liberación, lo que implica que el microambiente o el medio ligeramente ácido es menos importante para la liberación del fármaco. Se observó una correlación positiva entre la velocidad de agitación y la velocidad de liberación para todos los tamaños de DDS, lo que sugiere una liberación controlada de la película. El modelado teórico destacó la influencia del equilibrio local de la protonación, la autoagregación y las interacciones del material de las perlas de DOX. El modelo de liberación teórica podría describir la mayor sensibilidad observada de la velocidad de liberación al volumen del medio de liberación en comparación con la concentración del tampón. Una combinación de métodos in vitro miniaturizados y modelado teórico son útiles para identificar los parámetros y procesos importantes para la liberación de DOX a partir de un DDS basado en microgel. Introducción Las investigaciones in vitro de la liberación de fármacos a partir de sistemas de administración de fármacos (DDS) son importantes en todo el proceso de innovación y desarrollo de fármacos.1 Sin embargo, no existe un método in vitro estandarizado para los sistemas parenterales y, como consecuencia, existe una adversidad de métodos in vitro. La tasa de liberación in vitro de doxorrubicina (DOX) de la microesfera DDS, DC Bead, se ha investigado en métodos de paleta, de muestra y separación, de flujo continuo y de células T. Estos métodos in vitro utilizan cantidades relativamente grandes de DDS (1 ml) y medio de liberación (200-900 ml). Los métodos in vitro miniaturizados reducen las cantidades de muestra de DDS, medio de liberación y desechos, por ejemplo, a 20-65 ml (muestra de DDS) y 10-20 ml (medio de liberación). Otra ventaja del método miniaturizado es que un volumen bajo de medio de liberación puede ser más relevante para el sitio in vivo en propiedades hidrodinámicas y de difusión. En este informe, la liberación in vitro de DOX de las perlas se probó en 2 métodos miniaturizados. Las perlas se cargaron con DOX, un agente citotóxico que se utiliza en el tratamiento paliativo del carcinoma hepatocelular de etapa intermedia. El DOX tiene una masa molecular de 543,52 g/mol y un LogD7,5 de 2,42. Los pKa del DOX son 7,34, 8,46 y 9,46, y el compuesto existe como catión monovalente desprotonado y protonado en condiciones fisiológicas. Las perlas están compuestas de alcohol polivinílico (PVA) conUnidades de 2-acrilamido-2-metilpropanosulfonato (AMPS) con carga negativa. Se ha propuesto el intercambio iónico como el mecanismo para la carga y liberación de DOX protonado de los grupos de ácido sulfónico AMPS. Las perlas no son biodegradables y la administración intrahepática conduce a una administración local del fármaco en combinación con una embolización completa y permanente de las arterias hepáticas tratadas. En la clínica, las perlas se administran mediante guía de imagen radiológica con un medio de contraste no iónico, como Omnipaque. El objetivo principal de este estudio fue determinar el mecanismo y la velocidad de liberación de DOX de las perlas. En segundo lugar, investigamos los efectos de factores como la temperatura, las velocidades de agitación, la concentración del tampón, el pH y el volumen del medio de liberación en la velocidad de liberación in vitro. En tercer lugar, se compararon perfiles de liberación in vitro seleccionados con un conjunto de datos de liberación de DOX in vivo. Finalmente, se investigaron los mecanismos de liberación con modelos teóricos. Diseño experimental Se utilizó un perfil de Am Diss (pION) para determinar la liberación de DOX in vitro de las perlas durante varias condiciones. La concentración del fármaco en el medio se determinó como el área bajo la curva de longitud de onda de concentración del espectro del segundo derivado en un intervalo de 553 a 572 nm. La aplicación del espectro del segundo derivado reduce la turbidez de fondo, mejorando así los picos y reduciendo el desplazamiento de la línea base.21, 22 Cada canal se calibró individualmente con las soluciones madre frente a una curva estándar. Todos los estudios de liberación se realizaron en condiciones de sumidero (cantidad de DOX22Cada canal se calibró individualmente con las soluciones madre frente a una curva estándar. Todos los estudios de liberación se realizaron en condiciones de sumidero (cantidad de DOX22Cada canal se calibró individualmente con las soluciones madre frente a una curva estándar. Todos los estudios de liberación se realizaron en condiciones de sumidero (cantidad de DOX