Abstracto

Mecanismo molecular del agonismo inverso atenuado de los ARA II para el estado activo del receptor AT1

Takanobu Takezako, Hamiyet Unal, Sadashiva S Karnik y Koichi Node

Por lo general, la hormona octapeptídica producida por el sistema renina-angiotensina, AngII, se une al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) y activa sus funciones, que pueden ser inhibidas competitivamente por los bloqueadores de AT1R (BRA). Sin embargo, varios estudios han demostrado que el AT1R se activa de forma independiente del ligando en el ámbito clínico, como el estiramiento mecánico y los autoanticuerpos, así como las mutaciones del receptor. Los BRA utilizados clínicamente impiden la activación independiente del ligando del AT1R mediante un efecto agonista inverso con eficacias variables. Se sabe que la transición independiente del ligando del AT1R al estado activado atenúa la eficacia agonista inversa de los BRA, pero se desconoce el mecanismo molecular. Por lo tanto, la identificación de la base molecular de la eficacia agonista inversa reducida de los BRA para el estado activo del AT1R proporcionó una perspectiva fundamental para la aplicación de los BRA en el tratamiento de enfermedades, así como para el desarrollo futuro de fármacos. Dado que AT1R es un miembro ampliamente estudiado de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G codificados en el genoma humano, los nuevos mecanismos reguladores de la función agonista inversa que describimos son relevantes para los trastornos causados ??por otros miembros de esta superfamilia. En esta revisión, nos centramos en el mecanismo molecular del agonismo inverso atenuado de los ARA II.