Abstracto

Bevacizumab modula la función de la glicoproteína P in vitro y aumenta las concentraciones de irinotecán y de su metabolito activo SN-38 en el plasma de ratones portadores de carcinoma colorrectal humano

Mahamadou T, Jean-Meidi A, Chadi A, Marie-Sophie NH, Farah A, Mélanie P, Patrick G y Laurence BF

La sobreexpresión de la glucoproteína P (P-gp) (ABCB1) está asociada con la resistencia a múltiples fármacos. Dado que el irinotecán y su metabolito activo son sustratos de la P-gp, probamos si el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), podría modular la función de la P-gp. El primer objetivo de este estudio fue evaluar si el bevacizumab podría aumentar la concentración intracelular de doxorrubicina (sustrato de la P-gp) al interactuar con la P-gp. El segundo objetivo fue documentar si el bevacizumab podría modificar la disposición del irinotecán en ratones. Por lo tanto, se midieron las concentraciones de irinotecán y su metabolito activo SN-38 mediante HPLC en plasma de ratones desnudos y en plasma y tumor de ratones portadores de un xenoinjerto de carcinoma colorrectal humano cuando se administró irinotecán por vía oral (40 mg/kg) el día 3, solo o después de un pretratamiento con bevacizumab (5 mg/kg IP) los días 1 y 3.

Para los estudios in vitro , se utilizaron dos células de carcinoma ovárico humano (IGROV1) que sobreexpresaban o expresaban débilmente P-gp. El efecto de bevacizumab sobre la funcionalidad de P-gp se evaluó midiendo la acumulación intracelular de doxorrubicina (sustrato fluorescente de P-gp). La capacidad de bevacizumab para aumentar la citotoxicidad se evaluó mediante la prueba MTT. La exposición a bevacizumab con doxorrubicina conduce a una acumulación significativa de doxorrubicina y a una reversión de la resistencia a la doxorrubicina en líneas celulares que expresan P-gp. El análisis farmacocinético mostró un aumento significativo (1,7 veces) del AUC y la Cmáx ₍ 2 veces) de irinotecán en plasma después del pretratamiento con bevacizumab en ratones portadores de xenoinjerto colorrectal humano. Se observó un aumento no significativo en el AUC de los tumores de irinotecán (1,3 veces) y la Cmáx ₍ 1,3 veces) y el AUC de SN-38 (1,4 veces) en el grupo tratado con bevacizumab. También se observó una concentración mínima significativa de SN-38 plasmático (3,9 veces mayor) en ratones desnudos tratados con bevacizumab. El bevacizumab aumenta la acumulación intracelular de un sustrato de P-gp en las líneas celulares, lo que sugiere que el bevacizumab podría influir en la farmacocinética del irinotecán en parte debido a la modulación de la función de P-gp.