Abstracto

Síntesis y actividad anticonvulsiva de nuevos derivados de fenotiazina sustituidos con oxadiazol

Dighe NS

La investigación está dirigida a la síntesis y evaluación de nuevos agentes para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos. El núcleo de fenotiazina ha sido bien explorado en el pasado por sus diversas actividades biológicas. La fenotiazina sustituida con oxadiazol ha despertado un gran interés como fármaco candidato para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos. En vista de ello, se ha intentado sintetizar fenotiazinas sustituidas y explorarlas para determinar su prometedora actividad anticonvulsiva. La actividad anticonvulsiva de los compuestos sintetizados se ha realizado utilizando modelos inducidos por estricnina y piridina 4-amino. Una convulsión es una afección médica en la que los músculos del cuerpo se contraen o relajan de forma rápida y repetida, lo que da lugar a un temblor incontrolado del cuerpo. Debido a que la convulsión suele ser un síntoma de una crisis epiléptica, el término convulsión se utiliza a veces como sinónimo de convulsiones [1-3]. Sin embargo, no todas las convulsiones epilépticas conducen a una convulsión, y no todas las convulsiones son causadas por convulsiones epilépticas. Las convulsiones también son compatibles con una descarga eléctrica y un buceo inadecuado con aire enriquecido [4]. Una convulsión ocurre cuando las células nerviosas del cerebro envían señales eléctricas repentinas, excesivas y descontroladas. El cerebro de todos tiene una actividad eléctrica continua. Cuando algo va mal con esta actividad, su hijo puede tener una convulsión. La convulsión puede producir una variedad de síntomas según la parte del cerebro afectada. Las convulsiones generalizadas y parciales son los principales tipos de convulsiones. La convulsión es causada por sustancias químicas en la sangre, así como por una infección como la meningitis o la encefalitis. Una causa muy común de convulsión es la fiebre. Otras posibilidades incluyen un traumatismo craneal, un derrame cerebral o la falta de oxígeno en el cerebro. A veces, la convulsión puede ser causada por un defecto genético o tumores cerebrales. Síntesis de derivados de ácido benzoico de anilina 7, 8 o 9 sustituidas Se añadió una cantidad equimolar de anilina sustituida a un ácido benzoico cloro en 20 mL de DMF y 0,1% de solución de hidróxido de potasio, la mezcla de reacción se calentó a reflujo a una temperatura de aproximadamente 80 °C, durante 2 h. La TLC indicó el final de la reacción. La mezcla se enfrió mediante la adición de una mezcla de agua/hielo. El sólido se filtró con excelente rendimiento [I]. Síntesis de derivados de ácido carboxílico 10 H-fenotiazina 1 sustituida 7, 8 o 9 sustituidas Se añadió una cantidad equimolar de ácido benzoico anilino 7, 8 o 9 sustituida mediante una solución de polvo de azufre y yodo en 5 mL de etanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante aproximadamente 2 h y se vertió en una mezcla de hielo/agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría [II]. Síntesis de derivados de 10H-fenotiazina-1-carboxilato de etilo: 0,01 mol de ácido 10 H-fenotiazina-1-carboxílico se sometió a reflujo con H2SO4 concentrado utilizando etanol como disolvente durante 1 hora en 250 ml de RBF. Después de lo cual, la mezcla de reacción resultante se mantuvo en agua helada [III]. Síntesis de derivados de 10H-fenotiazina-1-carbohidrazida: 0.0,01 mol del compuesto A se refluyó con 3 ml a 4 ml de hidrato de hidrazina durante 1 hora. Después de lo cual la mezcla de reacción resultante se dejó enfriar en un baño de hielo. El precipitado resultante se recogió y se secó (IV). Síntesis de derivados de N'-bencilideno-10H-fenotiazina-1-carbohidrazida 0,01 mol del compuesto B se refluyó con 0,01 mol de aldehído aromático sustituido durante 1 hora. Después de lo cual la mezcla de reacción resultante se dejó enfriar en un baño de hielo. El precipitado resultante se recogió y se secó y se recristalizó en etanol (V). Síntesis del derivado de 2-cloro-1-(1-(2,3-dihidro-1,3,4-oxidiazol carbonil)-10H-fenotiazina-10il)etanona 0,01 mol de un compuesto VI (1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il) (10H-fenotiazin-1-il) metanona se refluyó con 0,01 mol de cloruro de 2-cloroacetilo sustituido durante 1 hora. Después de lo cual la mezcla de reacción resultante se dejó enfriar en un baño de hielo ESQUEMA 1. El precipitado resultante se recogió, se secó y se recristalizó en etanol (VII) [7-9]. Actividad anticonvulsiva Modelo inducido con estricnina Los animales experimentales se tratan con el compuesto de prueba y el fármaco estándar respectivamente. La aparición de convulsiones clónicas, convulsiones tónicas y muerte y recuperación se registró después de 0,5 h, 1 h, 2 h y 4 h respectivamente. Modelo inducido por tiosemicarbazida Los animales experimentales son tratados con el compuesto de prueba y el fármaco estándar respectivamente. Los animales fueron inyectados con una dosis subcutánea de 20 mg/kg de tiosemicarbazida. La aparición de convulsiones clónicas, convulsiones tónicas y muerte y recuperación se registró después de 0,5 h, 1 h, 2 h y 4 h respectivamente. Prueba de neurotoxicidad del modelo inducido por 4-aminopiridina Los animales experimentales son tratados con compuestos de prueba y estándar. El fármaco de prueba se administró a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal por vía intraperitoneal, 30 min antes de la inyección subcutánea de 4-aminopiridina a una dosis de 13,3 mg/kg. Inyección de control de 4-aminopiridina a una dosis de 13,3 mg/kg. Los controles tratados con 4-aminopiridina solo muestran signos conductuales característicos, como hiperreactividad, temblores, clones intermitentes de extremidades anteriores/posteriores y seguidos de extensión de extremidades posteriores, convulsiones tónicas, opistosomas y muerte. Se tomó como comparación el fármaco estándar fenitoína en una dosis de 30 mg/kg de peso corporal. Detección de neurotoxicidad La actividad de los fármacos que interfieren con la coordinación motora se verificó mediante la prueba del rotarod. Los ratones fueron entrenados para permanecer en un rotarod acelerado que giraba a 6 revoluciones por minuto. Se determinó la dosis a la que los animales no podían agarrar el rotarod. Se encontró que los compuestos no eran neurotóxicos en una dosis de 30 mg/kg de peso corporal [10,11]. Los compuestos sintetizados muestran actividad anticonvulsiva utilizando convulsiones inducidas por estricnina y convulsiones inducidas por 4-aminopiridina. Los controles protegieron solo hasta 15 minutos, lo que fue seguido por la muerte en todos los casos.Todos los compuestos sintetizados fueron evaluados en cuanto a su actividad anticonvulsiva utilizando varios modelos de convulsión inducida químicamente en ratones albinos (20 g a 25 g). Se utilizó el vehículo y el fármaco estándar llamado Diazepam. Todos los compuestos sintetizados mostraron una actividad anticonvulsiva significativa a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal. Se encontró que los compuestos A3, A5, A7 y A9 eran los más activos entre todos los compuestos examinados utilizando el modelo inducido por estricnina y contra el modelo inducido por tiosemicarbazida respectivamente y ninguno de los compuestos mostró actividad anticonvulsiva utilizando 4-amino piridina. Los compuestos sintetizados muestran una actividad anticonvulsiva significativa debido a la presencia de grupos atractores de electrones como el cloro que tiene un sustituyente. Los compuestos sintetizados pueden demostrarse como un candidato potencial para el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos en el futuro.Correo electrónico: nachiket1111@rediffmail.com