Abstracto

PM6280 y PM6577: estudio ADME de dos análogos de amodiaquina potentes y antipalúdicos con estabilidad metabólica mejorada

Guillaume Hochart, Emilia Paunescu, Emmanuelle Boll y Patricia Melnyk

La amodiaquina (AQ), comercializada en combinación con artesunato y prescrita a millones de pacientes, es una de las 4-aminoquinolinas antipalúdicas más activas. Su principal inconveniente es su débil estabilidad metabólica. Se cree que su metabolismo genera derivados inactivos o hepatotóxicos . Recientemente se diseñó una nueva serie de análogos de la amodiaquina, en los que el grupo hidroxilo en la posición 4' fue reemplazado por varios grupos amino. Entre ellos, los compuestos que llevan un grupo N-metilpiperazino (PM6280) o un grupo morfolino (PM6577), proporcionanon actividades nanomolares bajas sobre un panel de cepas sensibles a la cloroquina y resistentes a la cloroquina como F32 y K1, baja citotoxicidad , inhibición. . de la polimerización de la hematina y eficiencia in vivo comparable a la AQ. En este trabajo, se evaluaron las propiedades fisicoquímicas y los perfiles de permeabilidad de PM6280 y PM6577, así como las propiedades ADME relacionadas con la administración oral para una posible fase preclínica. Ambos compuestos fueron sometidos a estudios metabólicos para evaluar si evitaban el metabolismo excesivo y la formación de derivados tóxicos observados con AQ. Se identifican metabolitos putativos. La introducción de una amina heterocíclica en la posición 4' junto con el reemplazo de la cadena lateral dietilamino por un grupo pirrolidino mejoró en gran medida la estabilidad metabólica de esta familia de compuestos.