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Química orgánica - 2018: Síntesis asimétrica práctica de un profármaco cíclico nucleósido del virus de la hepatitis C crónica - Yong-Li Zhong

 Yong-Li Zhong  

 El virus de la hepatitis C crónica (VHC) es una enfermedad hepática que ha infectado a un estimado de 130 a 150 millones de personas en todo el mundo hasta 2016 y ha matado a unas 500.000 personas en todo el mundo anualmente. A pesar de que existen varias terapias médicas para el tratamiento del VHC, el fracaso del tratamiento y la resistencia siguen siendo un desafío clínico. Por estas razones, la búsqueda de agentes antivirales efectivos para combatir el VHC es un esfuerzo continuo dentro de la comunidad médica/farmacéutica global. Como parte de un programa de descubrimiento de fármacos en curso en nuestros laboratorios, el compuesto del título ha sido identificado como uno de esos inhibidores selectivos y potentes de la polimerasa de nucleósidos NS5B del VHC. Este profármaco cíclico de nucleósidos es una molécula pequeña compleja y densamente funcionalizada, que representa numerosos desafíos para la síntesis química. En este artículo, informamos sobre una nueva ruta sintética asimétrica y práctica, que presenta varias transformaciones notablemente diastereoselectivas y de alto rendimiento para la síntesis del objetivo a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Esta infección hepática de larga duración es causada por el virus de la hepatitis C. Comienza como una hepatitis aguda que se inicia dentro de los primeros 6 meses de exposición al virus. Para muchas personas que se contagian (hasta el 85 %) la enfermedad pasa a una etapa de larga duración. Esto se suele llamar infección crónica por hepatitis C. Los tratamientos para la hepatitis C están cambiando rápidamente. Hasta hace poco, el método más común era una combinación de inyecciones y pastillas. Lo más frecuente era combinar un tratamiento con interferón o peginterferón con las pastillas de ribavirina y uno de varios otros medicamentos. Esto causaba algunos efectos secundarios desagradables. El tratamiento ahora se centra en los medicamentos antivirales de acción directa (AAD). Estos medicamentos son muy eficaces para muchas personas con hepatitis C y no contienen interferón y, a veces, ribavirina. Esto significa que suelen tener menos efectos secundarios. Los tratamientos suelen ser más simples: consisten en tomar menos pastillas durante un período de tiempo más corto. Los AAD están disponibles como medicamentos individuales o combinados con otros medicamentos en una pastilla. Otras opciones de tratamiento incluyen: daclatasvir (Daklinza); ombitasvir-paritaprevir-ritonavir más dasabuvir (Viekira Pak); ombitasvir-paritaprevir-ritonavir (Technivie); o algunas combinaciones de simeprevir (Olysio); sofosbuvir (Sovaldi); peginterferón o ribavirina. Pregúntele a su médico qué es lo mejor para usted, de acuerdo con sus necesidades médicas. Todos estos medicamentos son bastante caros, así que pregunte a su compañía de seguros o a su médico sobre los programas de asistencia de las compañías farmacéuticas. Los monoésteres de fosfato se cargan a pH fisiológico, al igual que los fosfonatos correspondientes, y las personas con sustituyentes pequeños y/o hidrófilos pueden tener dificultades para difundirse a través de las membranas biológicas y, a veces, requieren endocitosis para ingresar a la célula. Si bien esta limitación también podría mejorarse en el caso de compuestos con sustituyentes más grandes y más lipofílicos,Siempre es una prioridad que debe tenerse en cuenta en el diseño de fármacos. Por lo tanto, los esfuerzos para organizar compuestos organofosforados biológicamente activos a menudo son seguidos por estudios para delinear estrategias que enmascaren temporalmente cualquier carga negativa a pH fisiológico. Los fármacos potenciales basados ??en este enfoque pueden ofrecer una variedad de beneficios sobre sus contrapartes no protegidas. En particular, la adición de grupos protectores/enmascaradores escindibles por las células (es decir, el enfoque del profármaco) puede: 1) aumentar la biodisponibilidad oral; 2) mejorar la penetración celular; 3) mejorar la especificidad de la administración tisular; y evitar o minimizar la degradación en suero a través del secuestro celular. Además, una vez que las fracciones del profármaco se escinden dentro de la célula, un factor equivalente que normalmente podría limitar la entrada del fármaco no protegido en la célula ahora puede restringir la salida del fármaco libre de la célula. Por lo tanto, los profármacos pueden permitir eficazmente que el fármaco alcance concentraciones elevadas dentro de las células, mejorando aún más la eficacia. El estudio de los profármacos de fosfonato puede tener una larga historia, pero las estrategias de profármacos para proteger y administrar monoésteres de fosfato también han sido de gran interés. La administración eficiente de un monoéster de fosfato a la célula puede brindar importantes ventajas metabólicas. Por ejemplo, los análogos de nucleósidos como la arabinofuranosil citidina (AraC) y la gemcitabina (GemC) experimentan una activación después de la entrada en la célula mediante la conversión a los correspondientes mono-, di- y, en última instancia, trifosfatos, y el uso de un fosfato protegido puede permitir la intersección con los procesos metabólicos naturales en una etapa posterior. Esta estrategia también podría ser particularmente importante con los profármacos de nucleótidos, donde puede permitir que el agente evite la fosforilación inicial limitante de la velocidad. Además, los profármacos de fosfato pueden conferir estabilidad a las fosfatasas séricas y, por lo tanto, facilitar una dosificación más sencilla.La administración eficiente de un monoéster de fosfato a la célula puede ofrecer importantes ventajas metabólicas. Por ejemplo, los análogos de nucleósidos como la arabinofuranosil citidina (AraC) y la gemcitabina (GemC) experimentan una activación después de la entrada en la célula mediante la conversión a los monofosfatos, difosfatos y, en última instancia, trifosfatos correspondientes, y el uso de un fosfato protegido puede permitir la intersección con los procesos metabólicos naturales en una etapa posterior. Esta estrategia también podría ser particularmente importante con los profármacos de nucleótidos, donde puede permitir que el agente evite la fosforilación inicial limitante de la velocidad. Además, los profármacos de fosfato pueden conferir estabilidad a las fosfatasas séricas y, por lo tanto, respaldar una dosificación más sencilla.La administración eficiente de un monoéster de fosfato a la célula puede ofrecer importantes ventajas metabólicas. Por ejemplo, los análogos de nucleósidos como la arabinofuranosil citidina (AraC) y la gemcitabina (GemC) experimentan una activación después de la entrada en la célula mediante la conversión a los monofosfatos, difosfatos y, en última instancia, trifosfatos correspondientes, y el uso de un fosfato protegido puede permitir la intersección con los procesos metabólicos naturales en una etapa posterior. Esta estrategia también podría ser particularmente importante con los profármacos de nucleótidos, donde puede permitir que el agente evite la fosforilación inicial limitante de la velocidad. Además, los profármacos de fosfato pueden conferir estabilidad a las fosfatasas séricas y, por lo tanto, respaldar una dosificación más sencilla.