Abstracto

Modelado comparativo de la enfermedad de Huntington

Shivani Kashyap

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa y el ácido 4-inobutanoico (GABA) es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso de los mamíferos que regula el tono muscular del cuerpo. El GABA actúa en las sinapsis inhibidoras del cerebro mediante la unión a receptores transmembrana específicos en la membrana plasmática de cada sistema neuronal presináptico y postsináptico. La aminobutirato aminotransferasa (GABA-AT) degrada el neurotransmisor inhibidor GABA. La GABA-AT, una enzima basada en piridoxal, es un objetivo de los tratamientos farmacológicos antiepilépticos y de algunos fármacos neuroactivos extremos de primera clase, así como de los medicamentos para la enfermedad de Huntington. Por tanto, su inhibición selectiva aumenta las concentraciones de GABA en el cerebro. Los defectos en GABA-T provocan la acumulación de beta-alanina y ácido gamma aminobutírico en el plasma y el líquido cefalorraquídeo, así como la acumulación de homocarnosina en el líquido cefalorraquídeo. Los síntomas incluyen hiperreflexia, hipotonía, letargia, macrosomía, retraso mental y convulsiones. Como consecuencia, GABA-AT es la alternativa preferida para la inhibición para aumentar la conciencia de GABA en la mente. Como resultado, se realizó un intento por obtener los inhibidores adecuados de GABA-AT mediante la construcción de novo de moléculas de plomo estructuralmente favorecedoras que se validaron más mediante el uso de la investigación de acoplamiento con la proteína GABA-AT. La prueba de estos resultados reveló que el ácido (2S)-3-[(3aR, 4S, 6R, 7aS)-6-metiloctahidro-1H-inden-4-yl]-2-(propanoylamino)propanoico se encontró como el mejor ajuste sobre la regla de Lipinski de 5 y otros parámetros ADME. Es probable que la mutación actúe a través de un cambio de participación dominante, pero se desconoce el mecanismo por el cual causa disfunción neuronal y muerte celular. Las proteínas que albergan estos tractos de poliglutamina no están relacionadas y, sin excepción, se expresan con mayor frecuencia con patrones de expresión superpuestos la mayor parte del tiempo. Sin embargo, aún quedan por comprender los motivos que rigen la naturaleza distinta de la neurodegeneración. En un umbral de dimensión detallado, las repeticiones CAG aumentadas surgen como inestables en la transmisión y es evidente una modesta medida de mosaicismo somático.