Hamada S. Abulkhair
El cáncer es el problema de salud más grave y la segunda causa de muerte en los países en desarrollo. Además, no se han producido efectos secundarios menores con fármacos no tóxicos específicos durante los últimos siete años y se ha logrado el éxito en el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos. Por lo tanto, es imprescindible un nuevo agente antitumoral selectivo, potente y seguro del descubrimiento. El núcleo de pirazolo [3,4-d] pirimidina es el bioisóstero de purina. Por lo tanto, la inhibición competitiva de las enzimas ATP quinasas por un antitumoral como actividad promotora. Se han descrito muchos derivados de pirazolo [3,4-d] pirimidina como agentes antitumorales. Este compuesto de la actividad citotóxica puede caracterizarse por varias enzimas como la tirosina quinasa, la quinasa Src y la quinasa dependiente de ciclina (CDK), la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) y la quinasa de la glucógeno sintasa (GSK). Además, la presencia de un grupo metilsulfanilo en la posición 3 del núcleo de pirazolo[3,4-d]pirimidina potenciaría la actividad antitumoral de este núcleo. Por ejemplo, el compuesto exhibió una excelente actividad antitumoral contra la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF 7 con valores de IC50 de 12,0 y 7,50, respectivamente. Además, el Compuesto 3 mostró una actividad citotóxica mejorada contra la línea celular A549 con un valor de IC50 Kb de 5,28 µM. Con base en estos hechos científicos y una mayor exploración de nuevos agentes antitumorales, planteamos la hipótesis de que la incorporación de estas características estructurales podría dar como resultado agentes antitumorales potentes. En este trabajo, se sintetizaron nuevos derivados 3-(metiltio)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 10-16, incorporados en el grupo metilsulfanilo de la posición 3 del pirazolo. Ruta sintética de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona a partir de derivados de 8 y 4-cloro-3-(metiltio)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidina que se llevaron a cabo mediante la reacción de malononitrilo con disulfuro de carbono en presencia de etóxido de sodio seguido de la metilación del producto con sulfato de dimetilo. El 2(bis(metiltio)metileno)malononitrilo resultante se trata luego con fenilhidrazina en etanol absoluto. La ciclización de 5-amino-3-(metiltio)-1-fenil-1Hpirazol-4-carbonitrilo dio el ácido fórmico de acción 3-(metiltio)-1-fenil-1Hpirazolo[3, 4-d]pirimidina-4( 5H)-ona [18]. La estructura de este último fue confirmada por las bandas de absorción características de C bN y NH en el espectro IR del 5-amino1Hpirazol-4-carbonitrilo. El oxicloruro de fósforo con el compuesto 8 de cloración dio el derivado 4-cloro 9. Este último fue autorizado a reaccionar con diferentes alifáticos y aromáticos. Los datos espectrales y los análisis elementales confirmaron la formación de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina 10a-e, 11 y 12. La formación de los compuestos 10-12 fue determinada por los derivados objetivo de las aminas.El espectro HNMR 1 de estos derivados exhibe una nueva señal singlete intercambiable D2 O a 8,48–8,60 ppm correspondiente a los protones NH.Estos compuestos de los espectros de masas mostraron buenos valores m/z con iones moleculares distintos de picos. El diagrama 3 muestra los compuestos objetivo de la ruta de síntesis de 13a-h por la reacción de 3-(metiltio)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (8 ) con 2.-3-cloro-N-fenilpropanamida de cloro-N-fenilacetamida o derivados. Estas amidas de las estructuras se confirmaron con base en datos espectrales y análisis preliminares. Los espectros IR muestran estos compuestos en el rango de 3223-3317 cm-1 en las bandas de estiramiento NH características. Además, los mismos derivados de los espectros de 1 HNMR mostraron que las señales singlete corresponden a los protones NH, 9,72-10,78 ppm La línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 se adquirió de la American Cell Culture Culture Collection de estreptomicina , 100 unidades/ml de penicilina y 10% de suero bovino fetal inactivado por calor en una atmósfera humidificada de CO2. 5% (v/v) a 37°C. La actividad antitumoral de las pirazolo[3,4-d]pirimidinas recién sintetizadas se midió in vitro utilizando una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 utilizando el ensayo de sulfoRhodamina-B-[4,5-dimetiltiazol-2-Yl]- Bromuro de 2,5-dimetiltetrazolio (MTT). La línea celular cancerosa seleccionada de células cultivadas exponencialmente se tripsinizó, se contó y se sembró a densidades apropiadas (2000–1000 células/0,33 cm2). A continuación, las células se incubaron en una atmósfera humidificada durante 24 ha 37 °C. A continuación, las células se expusieron a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) durante 72 h. Después de eso, se calcula la viabilidad de las células tratadas según la técnica MTT. Se ha sintetizado una serie de nuevas 1-fenil-3-metilsulfanilpirazolo[3,4-d]pirimidinas 10-16. Esta nueva serie de actividad antitumoral se ha estudiado en la línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7. Diez de los compuestos de prueba mostraron una actividad moderada en comparación con la de la doxorrubicina. Los derivados de N-arilacetamida (13ah) mostraron una mejor actividad antitumoral que todas las demás series. Entre estas series, el compuesto 13a exhibió la actividad más alta con un CI50 equivalente a 23 μM. Como se puede ver en la Tabla 1 y la Figura 2, aumente la longitud del enlace en una unidad CH2 más de los compuestos 13a-h da como resultado una caída drástica de la actividad. La presencia de un donante de enlaces de hidrógeno en el anillo aromático de los nuevos derivados 16a, b es esencial para la actividad. Esto se hace evidente al comparar los valores de CMI de 16a (por encima de 326 µM) con los de 16b que son solo 61 µM.Se necesitan más estudios para identificar el mecanismo de acción antitumoral y la identificación de DAS desde otras posiciones en el anillo de pirimidina pirazolo [3,4-d].Estas amidas de las estructuras se confirmaron con base en datos espectrales y análisis preliminares. Los espectros IR muestran estos compuestos en el rango de 3223-3317 cm-1 en las bandas de estiramiento NH características. Además, los mismos derivados de los espectros 1 HNMR mostraron que las señales singlete corresponden a los protones NH, 9.72-10.78 ppm La línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 se adquirió de la American Cell Culture Culture Collection de estreptomicina, 100 unidades/ml de penicilina y 10% de suero bovino fetal inactivado por calor en una atmósfera de CO2 humidificada. 5% (v/v) a 37°C. La actividad antitumoral de las pirazolo[3,4-d]pirimidinas recién sintetizadas se midió in vitro utilizando una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 utilizando el ensayo de sulfoRodamina-B-[4,5-dimetiltiazol-2. - Técnica de bromuro de Yl]-2,5-dimetiltetrazolio (MTT). La línea celular cancerosa seleccionada de células cultivadas exponencialmente se tripsinizó, se contó y se sembró a densidades apropiadas (2000–1000 células/0,33 cm2). A continuación, las células se incubaron en una atmósfera humidificada durante 24 ha 37 °C. A continuación, las células se expusieron a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) durante 72 h. Después de eso, se calcula la viabilidad de las células tratadas según la técnica MTT. Se ha sintetizado una serie de nuevas 1-fenil-3-metilsulfanilpirazolo[3,4-d]pirimidinas 10-16. Esta nueva serie de actividad antitumoral se ha estudiado en la línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7. Diez de los compuestos de prueba mostraron una actividad moderada en comparación con la de la doxorrubicina. Los derivados de N-arilacetamida (13ah) mostraron una mejor actividad antitumoral que todas las demás series. Entre estas series, el compuesto 13a exhibió la actividad más alta con un CI50 equivalente a 23 μM. Como se puede ver en la Tabla 1 y la Figura 2, aumente la longitud del enlace en una unidad CH2 más de los compuestos 13a-h da como resultado una caída drástica de la actividad. La presencia de un donante de enlaces de hidrógeno en el anillo aromático de los nuevos derivados 16a, b es esencial para la actividad. Esto se hace evidente al comparar los valores de CMI de 16a (por encima de 326 µM) con los de 16b que son solo 61 µM. Se necesitan más estudios para identificar el mecanismo de acción antitumoral y la identificación de DAS desde otras posiciones en el anillo de pirimidina pirazolo [3,4-d].Estas amidas de las estructuras se confirmaron con base en datos espectrales y análisis preliminares. Los espectros IR muestran estos compuestos en el rango de 3223-3317 cm-1 en las bandas de estiramiento NH características. Además,los mismos derivados de los espectros 1 HNMR mostraron que las señales singlete corresponden a los protones NH, 9.72-10.78 ppm La línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 se adquirió de la American Cell Culture Culture Collection de estreptomicina, 100 unidades/ml de penicilina y 10% de suero bovino fetal inactivado por calor en una atmósfera de CO2 humidificada. 5% (v/v) a 37°C. La actividad antitumoral de las pirazolo[3,4-d]pirimidinas recién sintetizadas se midió in vitro utilizando una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 utilizando el ensayo de sulfoRodamina-B-[4,5-dimetiltiazol-2. - Técnica de bromuro de Yl]-2,5-dimetiltetrazolio (MTT). La línea celular cancerosa seleccionada de células cultivadas exponencialmente se tripsinizó, se contó y se sembró a densidades apropiadas (2000–1000 células/0,33 cm2). A continuación, las células se incubaron en una atmósfera humidificada durante 24 ha 37 °C. A continuación, las células se expusieron a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) durante 72 h. Después de eso, se calcula la viabilidad de las células tratadas según la técnica MTT. Se ha sintetizado una serie de nuevas 1-fenil-3-metilsulfanilpirazolo[3,4-d]pirimidinas 10-16. Esta nueva serie de actividad antitumoral se ha estudiado en la línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7. Diez de los compuestos de prueba mostraron una actividad moderada en comparación con la de la doxorrubicina. Los derivados de N-arilacetamida (13ah) mostraron una mejor actividad antitumoral que todas las demás series. Entre estas series, el compuesto 13a exhibió la actividad más alta con un CI50 equivalente a 23 μM. Como se puede ver en la Tabla 1 y la Figura 2, aumente la longitud del enlace en una unidad CH2 más de los compuestos 13a-h da como resultado una caída drástica de la actividad. La presencia de un donante de enlaces de hidrógeno en el anillo aromático de los nuevos derivados 16a, b es esencial para la actividad. Esto se hace evidente al comparar los valores de CMI de 16a (por encima de 326 µM) con los de 16b que son solo 61 µM. Se necesitan más estudios para identificar el mecanismo de acción antitumoral y la identificación de DAS desde otras posiciones en el anillo de pirimidina pirazolo [3,4-d].La determinación de pirimidinas 4-d] se realizó in vitro en una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 mediante la técnica de bromuro de sulfoRhodamina-B-[4,5-dimetiltiazol-2-Yl]-2,5-dimetiltetrazolio (MTT). La línea celular cancerosa seleccionada de células cultivadas exponencialmente se tripsinizó, se contó y se sembró a densidades apropiadas (2000–1000 células/0,33 cm2). A continuación, las células se incubaron en una atmósfera humidificada durante 24 ha 37 °C. A continuación, las células se expusieron a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) durante 72 h. Después,se calcula la viabilidad de las células tratadas según la técnica MTT. Se ha sintetizado una serie de nuevas pirimidinas 1-fenil-3-metilsulfanilpirazolo [3,4-d] 10-16. Esta nueva serie de actividad antitumoral se ha estudiado en la línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7. Diez de los compuestos de prueba mostraron una actividad moderada en comparación con la de la doxorrubicina. Los derivados de N-arilacetamida (13ah) mostraron una mejor actividad antitumoral que todas las demás series. Entre esta serie, el compuesto 13a exhibió la actividad más alta con un IC50 equivalente a 23 μM. Como se puede ver en la Tabla 1 y la Figura 2, aumente la longitud del enlace en una unidad CH2 más de los compuestos 13a-h da como resultado una caída drástica de la actividad. La presencia de un donante de enlaces de hidrógeno en el anillo aromático de los nuevos derivados 16a, b es esencial para la actividad. Esto se hace evidente al comparar los valores de MIC de 16a (superiores a 326 µM) con los de 16b, que son de solo 61 µM. Se necesitan más estudios para identificar el mecanismo de acción antitumoral y la identificación de DAS a partir de otras posiciones en el anillo de pirimidina pirazolo[3,4-d].La determinación de pirimidinas 4-d] se realizó in vitro en una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7 mediante la técnica de bromuro de sulfoRodamina-B-[4,5-dimetiltiazol-2-Yl]-2,5-dimetiltetrazolio (MTT). La línea celular cancerosa seleccionada de células cultivadas exponencialmente se tripsinizó, se contó y se sembró a densidades apropiadas (2000–1000 células/0,33 cm2). A continuación, las células se incubaron en una atmósfera humidificada durante 24 ha 37 °C. A continuación, las células se expusieron a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) durante 72 h. Después, se calculará la viabilidad de las células tratadas según la técnica MTT. Se ha sintetizado una serie de nuevas pirimidinas 1-fenil-3-metilsulfanilpirazolo [3,4-d] 10-16. Esta nueva serie de actividad antitumoral se ha estudiado en la línea celular de adenocarcinoma de mama humano MCF7. Diez de los compuestos de prueba mostraron una actividad moderada en comparación con la de la doxorrubicina. Los derivados de N-arilacetamida (13ah) mostraron una mejor actividad antitumoral que todas las demás series. Entre esta serie, el compuesto 13a exhibió la actividad más alta con un IC50 equivalente a 23 μM. Como se puede ver en la Tabla 1 y la Figura 2, aumente la longitud del enlace en una unidad CH2 más de los compuestos 13a-h da como resultado una caída drástica de la actividad. La presencia de un donante de enlaces de hidrógeno en el anillo aromático de los nuevos derivados 16a, b es esencial para la actividad. Esto se hace evidente al comparar los valores de MIC de 16a (superiores a 326 µM) con los de 16b, que son de solo 61 µM.Se necesitan más estudios para identificar el mecanismo de acción antitumoral y la identificación de DAS a partir de otras posiciones en el anillo de pirimidina pirazolo[3,4-d].Esto se hace evidente al comparar los valores de MIC de 16a (superiores a 326 µM) con los de 16b, que son de solo 61 µM. Se necesitan más estudios para identificar el mecanismo de acción antitumoral y la identificación de DAS a partir de otras posiciones en el anillo de pirimidina pirazolo[3,4-d].Esto se hace evidente al comparar los valores de MIC de 16a (superiores a 326 µM) con los de 16b, que son de solo 61 µM. Se necesitan más estudios para identificar el mecanismo de acción antitumoral y la identificación de DAS a partir de otras posiciones en el anillo de pirimidina pirazolo[3,4-d].
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