Abstracto

Química avanzada 2019: derivados peptidílicos de diaril 1-aminoalquilfosfonatos como un nuevo agente antibacteriano y antiviral potencial - Jozef Oleksyszyn

Józef Oleksyszyn

 Planteamiento del problema: Las infecciones bacterianas y víricas siguen constituyendo un grave riesgo para la salud en todo el mundo. Es necesario desarrollar nuevos agentes antibacterianos y antivíricos. Los derivados peptidílicos de los diaril 1-aminoalquilfosfonatos son inhibidores potentes, irreversibles y selectivos de las serina proteasas, incluidas las bacterianas y víricas. Las actividades de estas enzimas son cruciales para la supervivencia de las bacterias y en el ciclo de vida de ciertos virus. Los inhibidores eficaces de estas enzimas podrían constituir la próxima generación de agentes antibacterianos y antivíricos. Metodología y orientación teórica: Aplicando las metodologías descritas anteriormente, hemos diseñado y sintetizado varios inhibidores nuevos para las serina proteasas bacterianas y virales, incluyendo la serina proteasa similar a la quimotripsina de Staphylococcus aureus SplA y SplB (1, 2), la endoproteinasa GluC ( proteinasa V8) (3), la proteasa similar a la subtilisina SufA de Finegoldia magna (4), la proteasa CtHtrA de Chlamydia trachomatis (5) y la proteasa viral NS3/4A del virus de la hepatitis C y la proteasa N2B/NS3 del virus del Nilo occidental. Conclusión y significado: Algunos de estos inhibidores mostraron una excelente actividad in vitro y para los inhibidores de la serina proteasa de Chlamydia trachomatis se obtienen una actividad significativa in vivo. En general, se requieren más estudios in vivo. Los diaril α-aminoalquilfosfonatos y sus extensiones peptidilo (en breve, peptidil diaril fosfonatos) son mecanismos bien conocidos, potentes y selectivos basados ??en inhibidores de serina proteasa. Debido a la semejanza estérica y electrónica de la fracción de fósforo con el estado de transición de la hidrólisis del enlace peptídico, los ésteres de diaril fosfonato se clasifican como análogos al estado de transición. Sin embargo, su modo de acción es más complejo que el presentado por otros pseudopéptidos que contienen fósforo, y con una transesterificación irreversible del grupo hidroxilo de la serina del sitio activo, y la formación de un enlace covalente inhibidor de enzima. Una molécula de fenol de la acompañante liberadora. Durante el envejecimiento, el segundo residuo de fenol también se hidroliza para producir la forma final de enzima fosforilada y, por lo tanto, inactivada. La potencia, selectividad y especificidad de los peptidil diaril fosfidatos se pueden regular convenientemente mediante tres ajustes complementarios a sus propiedades estructurales. Básicamente, la estructura y configuración del sustituto de la cadena lateral P1 debe coincidir con el bolsillo de unión S1 de la enzima objetivo. En la etapa más temprana del desarrollo del fosfonato, se ha afirmado que para la unión efectiva, la configuración absoluta del carbono α de la fracción aminofosfonato es preferentemente (R), que se correlaciona con la configuración (S) de los homólogos ácidos.Oleksyszyn y Powers utilizaron RMN 31P para demostrar que un diastereoisómero de un peptidil difenil fosfonato reaccionaba más rápidamente. Esto se confirma resolviendo las estructuras cristalinas de los complejos de serina proteasa - fosfonato y obteniendo fosfonatos enantioméricos que exhiben alta actividad de configuración (R). En segundo lugar, la estructura y reactividad de los grupos salientes se pueden modificar mediante la sustitución apropiada de los anillos de fenilo. Estas modificaciones modulan las propiedades electrofílicas del átomo de fósforo mediante efectos de extracción/donación de electrones. La unión inicial en sitios activos dentro de los contactos, por ejemplo, por ejemplo, p-SMe, mejoras en la especificidad de los inhibidores, supone que se agregan grupos o funcionalidad. Finalmente, la región Sn-S2, que aprende las interacciones dentro del extremo N-terminal de la estructura básica del aminofosfonato, se puede extender añadiendo aminoácidos o péptidos a los derivados extendidos. Estos productos diastereoisoméricos peptidílicos se separan fácilmente por cromatografía. La parte aminofosfonato de la configuración (R) se atribuye en gran medida al epimero, que es más reactivo con su objetivo enzimático. Los antivirales son una clase de medicamentos que se utilizan para tratar infecciones virales. La mayoría de las infecciones virales se resuelven espontáneamente en individuos inmunocompetentes. El objetivo de la terapia antiviral es minimizar los síntomas y la infectividad, así como acortar la duración de la enfermedad. Estos medicamentos actúan en diferentes etapas del ciclo de replicación viral. Actualmente, la terapia antiviral solo está disponible para un número limitado de infecciones. La mayoría de los antivirales se utilizan actualmente para tratar el VIH, los virus del herpes, los virus de la hepatitis B y C y los virus de la influenza A y B. Debido a que los virus son parásitos en el sistema intracelular obligatorio, es Difícil encontrar dianas farmacológicas que interfieran con la replicación viral e incluso dañen las células huésped. A diferencia de otros antimicrobianos, los medicamentos antivirales no desactivan ni destruyen el microbio (el virus), sino que actúan inhibiendo la replicación. De esta manera, evitan que la carga viral aumente hasta un punto en el que pueda causar patogénesis, lo que hace que los mecanismos inmunitarios innatos del cuerpo neutralicen el virus. Esta tarjeta de aprendizaje proporciona una descripción general de los agentes antivirales más utilizados. Para obtener más información sobre los agentes antirretrovirales utilizados en el tratamiento del VIH, conocidos como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), consulte Tratamiento del VIH.Estos productos diastereoisoméricos peptidílicos se separan fácilmente por cromatografía. La parte aminofosfonato de la configuración (R) se atribuye en gran medida al epimero, que es más reactivo con su diana enzimática.Los antivirales son una clase de medicamentos que se utilizan para tratar infecciones virales. La mayoría de las infecciones virales se resuelven espontáneamente en individuos inmunocompetentes. El objetivo de la terapia antiviral es minimizar los síntomas y la infectividad, así como acortar la duración de la enfermedad. Estos medicamentos funcionan en diferentes etapas de la replicación viral del ciclo. Actualmente, la terapia antiviral solo está disponible para un número limitado de infecciones. La mayoría de los antivirales se utilizan actualmente para tratar el VIH, los virus del herpes, los virus de la hepatitis B y C y los virus de la influenza A y B. Debido a que los virus son parásitos en el mandato intracelular, es difícil encontrar dianas farmacológicas que interfieren con la replicación viral e incluso dañan las células huésped. A diferencia de otros antimicrobianos, los medicamentos antivirales no desactivan ni destruyen el microbio. el virus) sino que actúa inhibiendo la replicación. De esta manera, evitan que la carga viral aumente hasta el punto de causar patogénesis, lo que hace que los mecanismos inmunitarios innatos del cuerpo neutralicen el virus. Esta tarjeta de aprendizaje proporciona una descripción general de los agentes antivirales más utilizados. Para obtener más información sobre los agentes antirretrovirales utilizados en el tratamiento del VIH, conocidos como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), consulte Tratamiento del VIHEstos productos diastereoisoméricos peptidílicos se separan fácilmente por cromatografía. La parte aminofosfonato de la configuración (R) se atribuye en gran medida al epimero, que es más reactivo con su diana enzimática. Los antivirales son una clase de medicamentos que se utilizan para tratar infecciones virales. La mayoría de las infecciones virales se resuelven espontáneamente en individuos inmunocompetentes. El objetivo de la terapia antiviral es minimizar los síntomas y la infectividad, así como acortar la duración de la enfermedad. Estos medicamentos funcionan en diferentes etapas de la replicación viral del ciclo. Actualmente, la terapia antiviral solo está disponible para un número limitado de infecciones. La mayoría de los antivirales se utilizan actualmente para tratar el VIH, los virus del herpes, los virus de la hepatitis B y C y los virus de la influenza A y B. Debido a que los virus son parásitos en el mandato intracelular, es difícil encontrar dianas farmacológicas que interfieren con la replicación viral e incluso dañan las células huésped. A diferencia de otros antimicrobianos, los medicamentos antivirales no desactivan ni destruyen el microbio. el virus) sino que actúa inhibiendo la replicación. De esta manera, evitan que la carga viral aumente hasta el punto de causar patogénesis, lo que hace que los mecanismos inmunitarios innatos del cuerpo neutralicen el virus.Esta tarjeta de aprendizaje proporciona una descripción general de los agentes antivirales más utilizados. Para obtener más información sobre los agentes antirretrovirales utilizados en el tratamiento del VIH, conocidos como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), consulte Tratamiento del VIH