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Cáncer mundial 2018: La eliminación de COUP-TFII mejora la proliferación celular, el movimiento, la agresión y la construcción de colonias en células HT-29 de cáncer colorrectal humano - Seong Hoon Yun- Facultad de Medicina de la Universidad de Dong

 Seong Hoon Yun

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres malignos más comunes en todo el mundo. Actualmente, la estadificación tumor-nódulo-metástasis (TNM) es el sistema más aceptado para la estratificación del riesgo en el cáncer colorrectal. Una vez que los pacientes son diagnosticados con CCR metastásico, el pronóstico disminuiría sorprendentemente. Por lo tanto, la identificación de los mecanismos subyacentes y los biomarcadores para la progresión del CCR se justifica urgentemente para facilitar el diagnóstico y el tratamiento tempranos del CCR. Los cánceres comparten un fenotipo típico de proliferación celular descontrolada y deben generar eficientemente la energía y las macromoléculas necesarias para el crecimiento celular. Por lo tanto, las células cancerosas exhiben una dependencia metabólica mejorada que las distingue de sus contrapartes celulares normales durante las cuales muestran estrategias aumentadas de adquisición de nutrientes más un mayor flujo a través de vías anabólicas descendentes. La reprogramación metabólica durante la tumorigénesis es un proceso muy importante en casi todas las células cancerosas. El efecto Warburg es el principal ejemplo de reprogramación metabólica que Otto Warburg descubrió en la década de 1920. Las células cancerosas prefieren la glucólisis al proceso mitocondrial para recuperar ATP (ATP), sin importar la disponibilidad de oxígeno. Muchos estudios han confirmado que los oncogenes y los supresores tumorales, como el factor inducible por hipoxia-1a, Myc, p53, PTEN y Ras pueden reprogramar el metabolismo energético en las células cancerosas. Sin embargo, los mecanismos que explican la activación del efecto Warburg y la progresión del CCR siguen siendo confusos. La familia de factores de transcripción Forkhead box (FOX) se define por un dominio de unión al ADN de hélice alada altamente conservado y participa durante un modo de procesos biológicos que incluyen el ciclo celular, la proliferación, la invasión y la metástasis. Además, la variedad de estos factores de transcripción desempeñan papeles fundamentales en la regulación del efecto Warburg. FOXE1, un miembro significativo de la familia de factores de transcripción FOX, ha demostrado en estudios previos ser un represor transcripcional. Recientemente, se descubrió que su expresión era significativamente menor en los tejidos cancerosos que en los tejidos normales emparejados y el silenciamiento de FOXE1 contribuía a un mal pronóstico para los pacientes con CCR. Aunque se ha sugerido el valor pronóstico de FOXE1 en el cáncer colorrectal, es necesario comprender los roles precisos de FOXE1 dentro del desarrollo y la progresión del cáncer colorrectal. Hasta la fecha, las funciones y las cascadas de señalización descendentes de FOXE1 en el cáncer colorrectal siguen sin estar claras y no se han realizado estudios previos para explorar el efecto regulador de FOXE1 sobre la glucólisis aeróbica en el cáncer colorrectal. Durante este estudio, se determinó si FOXE1 modulaba la glucólisis en las células del cáncer colorrectal y, por lo tanto, de qué manera. Demostramos aquí que FOXE1 reprimía el efecto Warburg al inhibir la expresión de la enzima glucolítica hexoquinasa 2 (HK2), un mediador clave de la glucólisis aeróbica, en las células del cáncer colorrectal. FOXE1 se unió a la región promotora de HK2 y reguló negativamente su transcripción, inhibiendo así la proliferación celular.Estos hallazgos revelaron un mecanismo previamente desconocido de FOXE1 en el cáncer colorrectal humano al modular la glucólisis aeróbica y el crecimiento celular a través de la regulación de HK2. Recientemente, muchos investigadores han estudiado el papel del factor de transcripción II del promotor ascendente de ovoalbúmina de pollo (COUP-TFII) en varios cánceres, incluidos los cánceres de próstata. Nuestro estudio anterior demostró que COUP-TFII puede ser un pronóstico decente para los pacientes con cáncer colorrectal. Sin embargo, sus mecanismos subyacentes son desconocidos. Durante este estudio, para analizar si COUP-TFII afecta la proliferación celular, la migración, la invasión y la capacidad de formación de colonias de las células de cáncer colorrectal humano (células HT-29), establecimos células HT-29 inactivadas con COUP-TFII-shRNA (células COUP-TFII shRNA-HT-29). Confirmamos la inactivación de COUP-TFII mediante análisis de transferencia Western y examinamos el efecto de la inactivación de COUP-TFII en la proliferación celular, la migración, la invasión y la capacidad de formación de colonias. Nuestros resultados mostraron que la proliferación celular, migración, invasión y capacidad de formación de colonias se inhibieron significativamente en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. Para evaluar sus mecanismos subyacentes, examinamos la expresión de varias proteínas relacionadas con la proliferación celular, N-cadherina y E-cadherina mediante análisis de transferencia Western. La expresión de p-Rb, ciclina D1 y N-cadherina aumentó, sin embargo, p53, PTEN y E-cadherina disminuyeron en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. El aumento de la expresión de p-Rb y ciclina D1 puede contribuir a una mayor proliferación celular en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. El aumento de la expresión de N-cadherina y la disminución de la expresión de E-cadherina pueden contribuir a un aumento de la migración celular. Estos resultados sugieren que COUP-TFII puede actuar como un regulador negativo en la proliferación celular, migración, invasión y formación de colonias en células HT-29. Se necesitan más estudios con diferentes células de cáncer colorrectal para verificar estos hallazgos. Este estudio fue financiado por el Programa de Investigación Científica Esencial a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) y financiado por el Ministerio de Ciencia, TIC y Planificación Futura.La migración, invasión y capacidad de formación de colonias se inhibió significativamente en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. Para evaluar sus mecanismos subyacentes, examinamos la expresión de varias proteínas relacionadas con la proliferación celular, N-cadherina y E-cadherina mediante análisis de transferencia Western. La expresión de p-Rb, ciclina D1 y N-cadherina aumentó, sin embargo, p53, PTEN y E-cadherina disminuyeron en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. El aumento de la expresión de p-Rb y ciclina D1 puede contribuir a una mayor proliferación celular en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. El aumento de la expresión de N-cadherina y la disminución de la expresión de E-cadherina pueden contribuir a un aumento de la migración celular. Estos resultados sugieren que COUP-TFII puede actuar como un regulador negativo en la proliferación celular, migración, invasión y formación de colonias en células HT-29. Se necesitan más estudios utilizando diferentes células de cáncer colorrectal para verificar estos hallazgos. Este estudio fue apoyado por el Programa de Investigación Científica Esencial a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiada por el Ministerio de Ciencia, TIC y Planificación Futura.La migración, invasión y capacidad de formación de colonias se inhibió significativamente en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. Para evaluar sus mecanismos subyacentes, examinamos la expresión de varias proteínas relacionadas con la proliferación celular, N-cadherina y E-cadherina mediante análisis de transferencia Western. La expresión de p-Rb, ciclina D1 y N-cadherina aumentó, sin embargo, p53, PTEN y E-cadherina disminuyeron en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. El aumento de la expresión de p-Rb y ciclina D1 puede contribuir a una mayor proliferación celular en las células COUP-TFII-shRNA-HT-29. El aumento de la expresión de N-cadherina y la disminución de la expresión de E-cadherina pueden contribuir a un aumento de la migración celular. Estos resultados sugieren que COUP-TFII puede actuar como un regulador negativo en la proliferación celular, migración, invasión y formación de colonias en células HT-29. Se necesitan más estudios utilizando diferentes células de cáncer colorrectal para verificar estos hallazgos. Este estudio fue apoyado por el Programa de Investigación Científica Esencial a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiada por el Ministerio de Ciencia, TIC y Planificación Futura.