Abstracto

MedChem & CADD-2013: La inhibición de la acetilcolinesterasa por dantroleno y ondansetrón - Clarina I. N’Da - Universidad del Noroeste

 Clarina I. N'Da 

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo e irreversible, y la causa más común de demencia entre los ancianos. Aunque se desconoce la patogenia de la EA, a medida que la enfermedad progresa, se produce una degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y los niveles de acetilcolinesterasa (AChE) en el cerebro disminuyen significativamente. La acetilcolina también desempeña un papel importante en las funciones cognitivas, de aprendizaje y, en particular, de la memoria. Esta asociación de alteraciones de la memoria en pacientes que sufren EA con hipofunción colinérgica ha suscitado un interés considerable en la terapia de reemplazo colinérgico. Un enfoque prometedor para tratar la EA es aumentar los niveles de acetilcolina en el cerebro con inhibidores de la AChE, que bloquean el catabolismo de la acetilcolina y aumentan las concentraciones de acetilcolina en la hendidura sináptica. El reposicionamiento de fármacos o la reutilización de fármacos es una de las últimas estrategias en uso para encontrar nuevas aplicaciones clínicas para los fármacos existentes. Este estudio intentó identificar inhibidores de la AChE entre una biblioteca virtual de fármacos. Se realizó una selección virtual de una biblioteca de fármacos aprobados para identificar compuestos con propiedades de inhibición de la AChE. Aquellos compuestos que resultaron ser exitosos se evaluaron in vitro como inhibidores potenciales de la AChE utilizando el método de Ellman. La reversibilidad de la inhibición de los compuestos activos se investigó midiendo el grado de recuperación de la actividad enzimática después de la dilución de mezclas de enzima-inhibidor. Los resultados obtenidos se compararon con los de los compuestos de referencia estándar, tacrina y PMSF. Entre los compuestos examinados, se encontró que la ranitidina, el dantroleno y el ondansetrón eran inhibidores de la AChE. Se encontró que la ranitidina, un antagonista del receptor H2 de histamina y un inhibidor conocido de la AChE, era un potente inhibidor de la AChE con un valor de CI50 de 3,37 µM. Por otro lado, se encontró que el dantroleno y el ondansetrón eran inhibidores moderados de la enzima. El dantroleno, un relajante muscular esquelético, mostró un valor de CI50 de 12,8 µM, mientras que el ondansetrón, un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina utilizado principalmente como antiemético, tuvo un valor de CI50 de 37,1 µM. A modo de comparación, la tacrina, un inhibidor reversible de la AChE, mostró un valor de CI50 de 0,144 µM. Al igual que la tacrina, estos compuestos también son inhibidores reversibles. Este estudio demostró que entre los medicamentos aprobados, existen compuestos con propiedades inhibidoras de la AChE. Por lo tanto, dichos compuestos pueden proponerse para la terapia sintomática de la enfermedad de Alzheimer. La acetilcolinesterasa, también llamada AChE o acetilhidrolasa, es la principal colinesterasa del cuerpo.Es una enzima que cataliza la descomposición de la acetilcolina y otros ésteres de colina que funcionan como neurotransmisores. En las uniones neuromusculares y en las sinapsis químicas del tipo colinérgico, la AChE se concentra principalmente. Es el principal objetivo de inhibición de los compuestos organofosforados, como los agentes nerviosos y los pesticidas. La AChE es una hidrolasa que hidroliza los ésteres de colina. El sitio activo de la AChE incluye 2 subsitios: el sitio aniónico y el subsitio estérico. La estructura y el mecanismo de acción de la AChE se han diluido a partir de la estructura cristalina de la enzima. El sustrato aniónico alberga la amina cuaternaria positiva de la acetilcolina, así como otros sustratos catiónicos e inhibidores. Los sustratos catiónicos no están unidos por un aminoácido con carga negativa en el sitio aniónico, sino por la interacción de 14 residuos aromáticos que recubren la garganta y conducen al sitio activo. Los 14 aminoácidos de las gargantas aromáticas están altamente conservados en diferentes especies. Entre los aminoácidos aromáticos, el triptófano 84 es crítico y su sustitución por alanina conduce a una disminución de 3000 veces en la reactividad. La garganta penetra hasta la mitad de la enzima y mide aproximadamente 20 angstroms. Desde la parte inferior de la molécula, el sitio activo se encuentra a 4 angstroms. El dantroleno sódico es un relajante muscular postsináptico. En las células musculares, disminuye el acoplamiento excitación-contracción. Lo hace inhibiendo la liberación de iones Ca2+ de los depósitos del retículo sarcoplásmico antagonizando los receptores de rianodina. Es el principal medicamento utilizado para el tratamiento y prevención de la hipertermia maligna, un trastorno poco común y potencialmente mortal desencadenado por la anestesia general. También se utiliza en el tratamiento del síndrome neuroléptico maligno, la espasticidad muscular (por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, paraplejía, parálisis cerebral o pacientes con esclerosis múltiple) y la intoxicación por 2,4-dinitrofenol y compuestos relacionados dinoseb y dinoterb. El ondansetrón se utiliza para prevenir las náuseas y los vómitos que pueden ser causados ??por la cirugía, la quimioterapia contra el cáncer o la radioterapia. El ondansetrón puede utilizarse para fines no mencionados en esta guía del medicamento. Los efectos secundarios graves del ondansetrón incluyen visión borrosa o pérdida temporal de la visión (que dura solo unos minutos o varias horas), ritmo cardíaco lento, dificultad para respirar, ansiedad, inquietud, escalofríos, sensación de desmayo y micción menos frecuente de lo habitual. o nula. El ondansetrón puede afectar su pensamiento o sus reacciones. En las células musculares, disminuye el acoplamiento excitación-contracción. Lo hace inhibiendo la liberación de iones Ca2+ de los depósitos del retículo sarcoplásmico antagonizando los receptores de rianodina.Es el principal medicamento utilizado para el tratamiento y prevención de la hipertermia maligna, un trastorno poco común y potencialmente mortal desencadenado por la anestesia general. 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