Abstracto

MedChem & CADD 2016: Síntesis de nuevos fármacos anticancerígenos a base de antraquinona: estructura molecular, descriptores de reactividad química molecular y sus interacciones con el ADN - Tarek M EL Gogary - Universidad Princesa Nourah Bint Abdulrahman

 Tarek M. EL. Gogary 

Antecedentes: Las antraquinonas son fármacos anticancerígenos bien conocidos. Llevan a cabo sus actividades citotóxicas a través de la interacción con el ADN y la inhibición de la actividad de la topoisomerasa II. Las antraquinonas (AQ5 y AQ5H) se sintetizaron y estudiaron con 5-DAAQ mediante herramientas computacionales y experimentales. Objetivo/Propósito: El propósito de este estudio es arrojar más luz sobre el mecanismo de interacción entre los agentes afines al ADN de las antraquinonas y diferentes tipos de ADN. Este estudio conducirá a la obtención de información útil para el diseño y desarrollo de fármacos. Métodos: Las estructuras moleculares se optimizaron utilizando DFT B3LYP/6-31+G(d). Dependiendo de las interacciones de enlaces de hidrógeno intramoleculares, se detectaron cuatro confórmeros de AQ5 dentro del rango de aproximadamente 42 kcal/mol. La reactividad molecular de los compuestos de antraquinona se exploró utilizando descriptores globales y condensados ??(electrofilicidad y funciones de Fukui). Se investigaron los espectros de absorción electrónica de RMN y UV-VIS de antraquinonas/ADN a pH fisiológico. Se estudió la interacción de las antraquinonas (AQ5 y AQ5H) con diferentes ADN, a saber, ADN de timo de ternera, (Poli [dA]. Poli [dT]) y (Poli [dG]. Poli [dC]). Los datos espectrales de absorción electrónica UV-VIS se emplearon para medir las constantes de afinidad de la unión fármaco/ADN utilizando el análisis de Scatchard. La antraquinona es un compuesto orgánico aromático. C14H8O2 es su fórmula. Antracenodina/dioxoantraceno son sus otros nombres. Los derivados de Severa; quinona se incluyen en los isómeros. Antraquinona se refiere al isómero 9,10-antraquinona (IUPAC: 9,10-dioxoantraceno), en el que los grupos ceto se encuentran en el anillo central. Es un componente básico de muchos tintes y se utiliza en el blanqueo de pulpa para la fabricación de papel. Es un sólido amarillo, muy cristalino, poco soluble en agua pero soluble en disolventes orgánicos calientes. En etanol, es casi completamente insoluble, cerca de la temperatura ambiente. Pero, en 100 g de etanol hirviendo, se disolverán 2,25 g. Síntesis Existen varios métodos industriales actuales para producir 9,10-antraquinona: La oxidación del antraceno, una reacción localizada a nivel del anillo central. El cromo (VI) es el oxidante típico. La reacción de Friedel-Crafts de benceno y anhídrido ftálico en presencia de AlCl3 produciendo ácido o-benzoilbenzoico que luego sufre ciclización, formando antraquinona. Esta reacción es útil para producir antraquinonas sustituidas. La dimerización catalizada por ácido del estireno para dar un 1,3-difenilbuteno, que luego puede convertirse en antraquinona. También ocurre a través de la reacción de Rickert-Alder, una reacción retro-Diels-Alder. Reacciones La hidrogenación da lugar a la dihidroantraquinona (antrahidroquinona). La reducción con cobre da lugar a la antrona. La sulfonación con ácido sulfúrico da lugar al ácido antroquinona-1-sulfónico, que reacciona con el clorato de sodio para dar lugar a la 1-cloroantoquinona. Los colorantes sintéticos se derivan a menudo de la 9,10-antraquinona, como la alizarina. Los derivados importantes son la 1-nitroantraquinona,Ácido antraquinona-1-sulfónico y dinitroantraquinona. Los pigmentos naturales derivados de la antraquinona se encuentran, entre otros, en el látex de aloe, la sena, el ruibarbo y el espino cerval, los hongos, los líquenes y ciertos insectos. La 9,10-antraquinona se utiliza como aditivo digestor en la producción de pulpa de papel mediante procesos alcalinos, como el proceso Kraft, el sulfito alcalino o el proceso Soda-AQ. La antraquinona es un catalizador redox. El mecanismo de reacción puede implicar una transferencia de un solo electrón (SET). La antraquinona oxida el extremo reductor de los polisacáridos de la pulpa, es decir, la celulosa y la hemicelulosa, y así la protege de la degradación alcalina (pelado). La antraquinona se reduce a 9,10-dihidroxiantraceno que luego puede reaccionar con la lignina. La lignina se degrada y se vuelve más soluble en agua y, por lo tanto, más fácil de eliminar de la pulpa, mientras que la antraquinona se regenera. Este proceso produce un aumento del rendimiento de la pulpa, típicamente de 1 a 3% y una reducción del índice kappa. El primer derivado de la antraquinona que se descubrió para tener un efecto catalítico en los procesos de pulpa alcalina es un 2-antraquinonasulfonato de sodio (AMS), que es una antraquinona soluble en agua. Los derivados de la 9,10-antraquinona incluyen muchos fármacos importantes (llamados colectivamente antracenodionas). Entre ellos se incluyen laxantes como la dantrón, la emodina y la aloe emodina; el rufigallol, que es el antimaterial. En el tratamiento del cáncer, se utilizan antineoplásicos como la mitoxantrona, la pixantrona y las antraciclinas; para la citometría de flujo y la microscopía de fluorescencia, se utilizan tinciones de ADN nuclear/contratinciones como DRAQ5, DRAQ7 y CyTRAK Orange. La reína, la emodina, la emodina de aloe, la parietina y el crisofanol, que se extraen de la Cassia occidentalis, son derivados de la antraquinona. La Cassis occidentalis es tóxica. Además, en los niños, causa hepatoencefalopatía. El aloe contiene 12 compuestos orgánicos llamados antraquinonas. La aloína, que causa un efecto laxante, y la emodina ayudan a aliviar el dolor y actúan como agentes antibacterianos y antivirales. Las antraquinonas a menudo se eliminan de los productos comerciales de aloe. Las antraquinonas (AQ) se encuentran en la raíz de ruibarbo, las hojas y las vainas de sen, cáscara sagrada, buckhorn y aloe, y se utilizan ampliamente en preparaciones laxantes. Los laxantes AQ incluyen fisciona, crisofanol, aloe-emodina, renano y senósidos. La antraquinona se utiliza en la fabricación de tintes, en las industrias textil y de pulpa, y como repelente de aves. En las semillas, la 9,10-antraquinona se utiliza como repelente de aves y en los globos satelitales se utiliza como generador de gas. También se ha mezclado con lanolina y se ha utilizado como spray para lana para proteger a los rebaños de ovejas de los ataques de kea en Nueva Zelanda. Los derivados naturales de la antraquinona tienden a tener efectos laxantes. El uso prolongado y el abuso resultan en melanosis colónica.Se ha demostrado que las antraquinonas inhiben la formación de agregados de Tau y disuelven filamentos helicoidales pareados considerados esenciales para la progresión de la enfermedad de Alzheimer en modelos de ratón y pruebas in vitro, pero no se han estudiado como agente terapéutico. Son posibles varios otros isómeros de la antraquinona, incluidas las 1,2-, 1,4- y 2,6-antraquinonas. Son de importancia comparativamente menor. El término también se utiliza en el sentido más general de cualquier compuesto que pueda considerarse una antraquinona con ciertos átomos de hidrógeno reemplazados por otros átomos o grupos funcionales. Estos derivados incluyen sustancias que son técnicamente útiles o desempeñan un papel importante en los seres vivos. Seguridad La antraquinona no tiene una DL50 registrada, posiblemente porque es muy insoluble en agua. Muchos fármacos son derivados de la antraquinona. En términos del metabolismo de las antraquinonas sustituidas, la enzima codificada por el gen UGT1A8 tiene actividad glucuronidasa con muchos sustratos, incluidas las antraquinonas. La antraquinona no es tóxica y, por lo tanto, no se esperan efectos acumulativos de los mecanismos comunes de toxicidad. Resultados: El estudio de RMN confirma cualitativamente la interacción fármaco/ADN en términos de desplazamiento y ensanchamiento de bandas.