Samsodien H
Introducción La nevirapina (NV) es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa que se utiliza en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La NV inhibe directamente la actividad de la transcriptasa inversa, suprimiendo así la replicación del ADN del virus VIH y se sabe que previene la transmisión del VIH de la madre al hijo. Una dosis única de NV administrada a la madre al inicio del parto y al bebé dentro de las 72 horas posteriores al parto redujo casi a la mitad la tasa de transmisión del VIH. Dado que la NV se administra solo una vez a la madre y al bebé, es relativamente barata y fácil de administrar. La NV es prácticamente insoluble en agua con una solubilidad acuosa de 0,1 mg/ml-1 (pH 7, temperatura 37 °C). Según el índice biofarmacéutico y de clasificación, la NV es un fármaco de clase II, es decir, tiene alta permeabilidad y baja solubilidad. Se supone que la lenta velocidad de disolución de la NV es el paso que limita la velocidad de absorción del fármaco. Los cocristales, una estructura cristalina que contiene dos o más componentes diferentes en una proporción estequiométrica definida, se han estudiado para mejorar la solubilidad, la biodisponibilidad y la velocidad de disolución de NV. Los cocristales se forman entre un ingrediente farmacéutico iónico o molecular activo (API) y un cocristal, donde cada componente es un sólido a temperatura ambiente y también produce un producto sólido a temperatura ambiente. Los co-formadores se seleccionaron de acuerdo con las reglas de enlace de hidrógeno para facilitar el enlace no covalente entre las moléculas. Los co-cristales de NV se han formado con compuestos generalmente considerados seguros (GRAS), a saber, sacarina (SC), ácido tac-tartárico (TTA), ácido maleico (MLE) y ácido salicílico (SLI). El ácido glutárico (GLT) también se ha utilizado como co-formador para formar co-cristales de NV. NVSC y NVSLI formaron co-cristales con una proporción de 2:1 de NV al co-formador en cuestión. NVTTA, NVMLE y NVGLT formaron cocristales con una proporción de 1:1 de NV al co-formador en cuestión. En un estudio similar, se utilizó la formulación de cocristales de fenofibrato a base de nicotinamida por diferentes métodos en una proporción molar de 1:1 para formular complejos moleculares mediante amasado, cristalización en solución, adición de antidisolventes y molienda de gotas de disolvente. Los complejos moleculares preparados se caracterizaron mediante difracción de rayos X en polvo, calorimetría de barrido, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), espectroscopia de resonancia magnética nuclear y análisis de disolución in vitro. Todas las técnicas analíticas se han utilizado ampliamente para distinguir diferentes formas cristalinas, como polimorfos, clatratos, hidratos y cocristales. La FTIR también se ha utilizado para monitorear la formación de cocristales y la detección de un solo bloque de construcción. Materiales y métodos Microscopía en platina caliente La integridad y pureza de todos los cocristales se verificaron mediante microscopía en caliente (HSM) antes del experimento.Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier La espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se realizó para confirmar la identidad de los cinco cocristales y determinar si la FTIR podría usarse en futuros estudios de cocristales para identificar formas de cocristales. Prueba de disolución El perfil de disolución de NV mejoró tanto para los cocristales como para las mezclas físicas. NVGLT fue el único cocristal que dio mejores resultados que NV y su mezcla física. Sin embargo, NVGLT y su mezcla física todavía no cumplieron con los estándares de la Farmacopea Británica 2005 (BP) ya que el 75% de las sustancias no se disolvieron en 45 minutos [6-8]. Solo el 30% y el 26% se disolvieron después de 45 minutos para el cocristal NVGLT y la mezcla NV: GLT, respectivamente. Pruebas antivirales Las pruebas antivirales in vitro de los cocristales son necesarias para confirmar que la nueva forma cristalina de NV tiene una actividad comparable o mejorada contra el VIH-1. Los cocristales no mostraron citotoxicidad significativa para las células 293T, ya que el porcentaje de viabilidad se mantuvo por encima del 50% para todos los cocristales probados. El valor de citotoxicidad-50 (CC50) es mayor que la concentración máxima probada, lo que indica que no hay efecto citotóxico para las células 293T. Por lo tanto, estos rangos de concentración se utilizaron al examinar la actividad anti-VIH-1. Al probar la actividad antiviral, el NICD confirmó que ni los coformadores ni el solvente DMSO inhibieron el VIH-1. Esto indica que la actividad inhibidora mostrada por los cocristales es directamente el resultado de la porción NV de la molécula. NVSC y NVSLI tuvieron un IC50 promedio de 0,037 mM, que difirió significativamente de NV puro (0,083 mM), con valores p de 0,002. NVMLE y NVGLT tuvieron valores IC50 medios de 0,055 mM y 0,054 mM significativamente diferentes de NV puro con valores p de 0,026 y 0,019, respectivamente. Conclusión Los resultados presentados aquí indican que FTIR es un método analítico apropiado para identificar co-cristales con la excepción de co-cristales con una relación molecular de 2:1. Dado que el co-entrenador y el NV se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno débiles, los picos se produjeron en los enlaces C = O, OH y NH. El software Spectrum utilizado en este estudio solo pudo detectar los enlaces C = O. La disolución de NV mejoró en presencia de co-formadores individuales, tanto en forma de co-cristal como en forma de mezcla física. NVGLT fue el único co-cristal que dio mejores resultados que su mezcla física. Los estudios de solubilidad indican que la elección de co-entrenadores para futuras investigaciones podría posiblemente basarse en los valores de pKa y punto de fusión. La HPLC ha demostrado ser un método de análisis más preciso y exacto que la espectrometría UV, produciendo resultados más confiables. Finalmente, la actividad antiviral NVSC, NVSLI, NVMLE y NVGLT VIH-1 difirió significativamente de la NV pura en comparación con NVTTA.Prueba de disolución El perfil de disolución de NV mejoró tanto para cocristales como para mezclas físicas. NVGLT fue el único cocristal que dio mejores resultados que NV y su mezcla física. Sin embargo, NVGLT y su mezcla física todavía no cumplieron con los estándares de la Farmacopea Británica 2005 (BP) ya que el 75% de las sustancias no se disolvieron en 45 minutos [6-8]. Solo el 30% y el 26% se disolvieron después de 45 minutos para el cocristal NVGLT y la mezcla NV: GLT, respectivamente. Prueba antiviral Las pruebas antivirales in vitro de los cocristales son necesarias para confirmar que la nueva forma cristalina de NV tiene una actividad comparable o mejorada contra el VIH-1. Los cocristales no mostraron citotoxicidad significativa para las células 293T, ya que el porcentaje de viabilidad se mantuvo por encima del 50% para todos los cocristales probados. El valor de citotoxicidad-50 (CC50) es mayor que la concentración máxima analizada, lo que indica que no hay efecto citotóxico en las células 293T. Por lo tanto, estos rangos de concentración se utilizaron al analizar la actividad anti-VIH-1. Al analizar la actividad antiviral, el NICD confirmó que ni los coformadores ni el disolvente DMSO inhibieron el VIH-1. Esto indica que la actividad inhibidora mostrada por los cocristales es el resultado directo de la porción NV de la molécula. NVSC y NVSLI tuvieron una CI50 promedio de 0,037 mM, que difería significativamente de la NV pura (0,083 mM), con valores p de 0,002. NVMLE y NVGLT tuvieron valores medios de IC50 de 0,055 mM y 0,054 mM significativamente diferentes del NV puro con valores p de 0,026 y 0,019, respectivamente. Conclusión Los resultados presentados aquí indican que FTIR es un método analítico apropiado para identificar cocristales con la excepción de cocristales con una relación molecular de 2:1. Dado que el co-entrenador y el NV se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno débiles, los picos se producirían en los enlaces C = O, OH y NH. El software Spectrum utilizado en este estudio solo pudo detectar los enlaces C = O. La disolución de NV mejoró en presencia de coformadores individuales, tanto en forma de cocristal como en forma de mezcla física. El NVGLT fue el único cocristal que dio mejores resultados que su mezcla física. Los estudios de solubilidad indican que la elección de cocristales para futuras investigaciones podría basarse en los valores de pKa y punto de fusión. La HPLC ha demostrado ser un método de análisis más preciso y exacto que la espectrometría UV, produciendo resultados más confiables. Finalmente, la actividad antiviral NVSC, NVSLI, NVMLE y NVGLT HIV-1 difirió significativamente de la NV pura en comparación con NVTTA.Prueba de disolución El perfil de disolución de NV mejoró tanto para cocristales como para mezclas físicas. NVGLT fue el único cocristal que dio mejores resultados que NV y su mezcla física. Sin embargo, NVGLT y su mezcla física todavía no cumplieron con los estándares de la Farmacopea Británica 2005 (BP) ya que el 75% de las sustancias no se disolvieron en 45 minutos [6-8]. Solo el 30% y el 26% se disolvieron después de 45 minutos para el cocristal NVGLT y la mezcla NV: GLT, respectivamente. Prueba antiviral Las pruebas antivirales in vitro de los cocristales son necesarias para confirmar que la nueva forma cristalina de NV tiene una actividad comparable o mejorada contra el VIH-1. Los cocristales no mostraron citotoxicidad significativa para las células 293T, ya que el porcentaje de viabilidad se mantuvo por encima del 50% para todos los cocristales probados. El valor de citotoxicidad-50 (CC50) es mayor que la concentración máxima analizada, lo que indica que no hay efecto citotóxico en las células 293T. Por lo tanto, estos rangos de concentración se utilizaron al analizar la actividad anti-VIH-1. Al analizar la actividad antiviral, el NICD confirmó que ni los coformadores ni el disolvente DMSO inhibieron el VIH-1. Esto indica que la actividad inhibidora mostrada por los cocristales es el resultado directo de la porción NV de la molécula. NVSC y NVSLI tuvieron una CI50 promedio de 0,037 mM, que difería significativamente de la NV pura (0,083 mM), con valores p de 0,002. NVMLE y NVGLT tuvieron valores medios de IC50 de 0,055 mM y 0,054 mM significativamente diferentes del NV puro con valores p de 0,026 y 0,019, respectivamente. Conclusión Los resultados presentados aquí indican que FTIR es un método analítico apropiado para identificar cocristales con la excepción de cocristales con una relación molecular de 2:1. Dado que el co-entrenador y el NV se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno débiles, los picos se producirían en los enlaces C = O, OH y NH. El software Spectrum utilizado en este estudio solo pudo detectar los enlaces C = O. La disolución de NV mejoró en presencia de coformadores individuales, tanto en forma de cocristal como en forma de mezcla física. El NVGLT fue el único cocristal que dio mejores resultados que su mezcla física. Los estudios de solubilidad indican que la elección de cocristales para futuras investigaciones podría basarse en los valores de pKa y punto de fusión. La HPLC ha demostrado ser un método de análisis más preciso y exacto que la espectrometría UV, produciendo resultados más confiables. Finalmente, la actividad antiviral NVSC, NVSLI, NVMLE y NVGLT HIV-1 difirió significativamente de la NV pura en comparación con NVTTA.Solo el 30% y el 26% se disolvieron después de 45 minutos para el cocristal NVGLT y la mezcla NV:GLT, respectivamente. Pruebas antivirales Las pruebas antivirales in vitro de los cocristales son necesarias para confirmar que la nueva forma cristalina de NV tiene una actividad comparable o mejorada contra el VIH-1. Los cocristales no mostraron citotoxicidad significativa para las células 293T, ya que el porcentaje de viabilidad se mantuvo por encima del 50% para todos los cocristales probados. El valor de citotoxicidad-50 (CC50) es mayor que la concentración máxima probada, lo que indica que no hay efecto citotóxico para las células 293T. Por lo tanto, estos rangos de concentración se utilizaron al examinar la actividad anti-VIH-1. Al probar la actividad antiviral, el NICD confirmó que ni los coformadores ni el solvente DMSO inhibieron el VIH-1. Esto indica que la actividad inhibidora mostrada por los cocristales es directamente el resultado de la porción NV de la molécula. NVSC y NVSLI tuvieron un IC50 promedio de 0,037 mM, que difirió significativamente de NV puro (0,083 mM), con valores p de 0,002. NVMLE y NVGLT tuvieron valores IC50 medios de 0,055 mM y 0,054 mM significativamente diferentes de NV puro con valores p de 0,026 y 0,019, respectivamente. Conclusión Los resultados presentados aquí indican que FTIR es un método analítico apropiado para identificar co-cristales con la excepción de co-cristales con una relación molecular de 2:1. Dado que el co-entrenador y el NV se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno débiles, los picos se produjeron en los enlaces C = O, OH y NH. El software Spectrum utilizado en este estudio solo pudo detectar los enlaces C = O. La disolución de NV mejoró en presencia de co-formadores individuales, tanto en forma de co-cristal como en forma de mezcla física. NVGLT fue el único co-cristal que dio mejores resultados que su mezcla física. Los estudios de solubilidad indican que la elección de co-entrenadores para futuras investigaciones podría posiblemente basarse en los valores de pKa y punto de fusión. La HPLC ha demostrado ser un método de análisis más preciso y exacto que la espectrometría UV, produciendo resultados más confiables. Finalmente, la actividad antiviral NVSC, NVSLI, NVMLE y NVGLT VIH-1 difirió significativamente de la NV pura en comparación con NVTTA.Solo el 30% y el 26% se disolvieron después de 45 minutos para el cocristal NVGLT y la mezcla NV:GLT, respectivamente. Pruebas antivirales Las pruebas antivirales in vitro de los cocristales son necesarias para confirmar que la nueva forma cristalina de NV tiene una actividad comparable o mejorada contra el VIH-1. Los cocristales no mostraron citotoxicidad significativa para las células 293T, ya que el porcentaje de viabilidad se mantuvo por encima del 50% para todos los cocristales probados. El valor de citotoxicidad-50 (CC50) es mayor que la concentración máxima probada, lo que indica que no hay efecto citotóxico para las células 293T. Por lo tanto, estos rangos de concentración se utilizaron al examinar la actividad anti-VIH-1. Al probar la actividad antiviral, el NICD confirmó que ni los coformadores ni el solvente DMSO inhibieron el VIH-1. Esto indica que la actividad inhibidora mostrada por los cocristales es directamente el resultado de la porción NV de la molécula. NVSC y NVSLI tuvieron un IC50 promedio de 0,037 mM, que difirió significativamente de NV puro (0,083 mM), con valores p de 0,002. NVMLE y NVGLT tuvieron valores IC50 medios de 0,055 mM y 0,054 mM significativamente diferentes de NV puro con valores p de 0,026 y 0,019, respectivamente. Conclusión Los resultados presentados aquí indican que FTIR es un método analítico apropiado para identificar co-cristales con la excepción de co-cristales con una relación molecular de 2:1. Dado que el co-entrenador y el NV se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno débiles, los picos se produjeron en los enlaces C = O, OH y NH. El software Spectrum utilizado en este estudio solo pudo detectar los enlaces C = O. La disolución de NV mejoró en presencia de co-formadores individuales, tanto en forma de co-cristal como en forma de mezcla física. NVGLT fue el único co-cristal que dio mejores resultados que su mezcla física. Los estudios de solubilidad indican que la elección de co-entrenadores para futuras investigaciones podría posiblemente basarse en los valores de pKa y punto de fusión. La HPLC ha demostrado ser un método de análisis más preciso y exacto que la espectrometría UV, produciendo resultados más confiables. Finalmente, la actividad antiviral NVSC, NVSLI, NVMLE y NVGLT VIH-1 difirió significativamente de la NV pura en comparación con NVTTA.Esto indica que la actividad inhibidora mostrada por los cocristales es directamente el resultado de la porción NV de la molécula. NVSC y NVSLI tuvieron un IC50 promedio de 0,037 mM, que difirió significativamente de NV puro (0,083 mM), con valores p de 0,002. NVMLE y NVGLT tuvieron valores IC50 medios de 0,055 mM y 0,054 mM significativamente diferentes de NV puro con valores p de 0,026 y 0,019, respectivamente. Conclusión Los resultados presentados aquí indican que FTIR es un método analítico apropiado para identificar co-cristales con la excepción de co-cristales con una relación molecular de 2:1. Dado que el co-entrenador y el NV se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno débiles, los picos se produjeron en los enlaces C = O, OH y NH. El software Spectrum utilizado en este estudio solo pudo detectar los enlaces C = O. La disolución de NV mejoró en presencia de co-formadores individuales, tanto en forma de co-cristal como en forma de mezcla física. NVGLT fue el único co-cristal que dio mejores resultados que su mezcla física. Los estudios de solubilidad indican que la elección de co-entrenadores para futuras investigaciones podría posiblemente basarse en los valores de pKa y punto de fusión. La HPLC ha demostrado ser un método de análisis más preciso y exacto que la espectrometría UV, produciendo resultados más confiables. Finalmente, la actividad antiviral NVSC, NVSLI, NVMLE y NVGLT VIH-1 difirió significativamente de la NV pura en comparación con NVTTA.Esto indica que la actividad inhibidora mostrada por los cocristales es directamente el resultado de la porción NV de la molécula. NVSC y NVSLI tuvieron un IC50 promedio de 0,037 mM, que difirió significativamente de NV puro (0,083 mM), con valores p de 0,002. NVMLE y NVGLT tuvieron valores IC50 medios de 0,055 mM y 0,054 mM significativamente diferentes de NV puro con valores p de 0,026 y 0,019, respectivamente. Conclusión Los resultados presentados aquí indican que FTIR es un método analítico apropiado para identificar co-cristales con la excepción de co-cristales con una relación molecular de 2:1. Dado que el co-entrenador y el NV se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno débiles, los picos se produjeron en los enlaces C = O, OH y NH. El software Spectrum utilizado en este estudio solo pudo detectar los enlaces C = O. La disolución de NV mejoró en presencia de co-formadores individuales, tanto en forma de co-cristal como en forma de mezcla física. NVGLT fue el único co-cristal que dio mejores resultados que su mezcla física. Los estudios de solubilidad indican que la elección de co-entrenadores para futuras investigaciones podría posiblemente basarse en los valores de pKa y punto de fusión. La HPLC ha demostrado ser un método de análisis más preciso y exacto que la espectrometría UV, produciendo resultados más confiables. Finalmente, la actividad antiviral NVSC, NVSLI, NVMLE y NVGLT VIH-1 difirió significativamente de la NV pura en comparación con NVTTA.
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