Abstracto

MedChem & CADD 2016: Análisis informático de las relaciones estructura-actividad de compuestos de naturaleza diterpenoide - Davronov RR - Universidad Nacional de Uzbekistán

 Davronov RR 

Alcaloides diterpenoides (DA) de diferentes tipos estructurales, aislados de plantas del género Aconitum, Delphinium y Consolida, - los candidatos más adecuados para encontrar entre ellos una sustancia con acción antiespasmódica. Investigamos la actividad espasmogénica de 82 compuestos. Se han investigado los alcaloides diterpenoides C19 y C18, incluidos los tipos de aconitina, likoktonina, lappaconitina, alcaloides que contienen lactona tipo geteratizina, alcaloides diterpenoides C20 tipos napellina y denudatina con sus derivados. Efecto antiespasmódico o espasmogénico de compuestos estudiados in vitro experimentos en segmentos aislados del intestino delgado de ratas y conejos. El efecto de DA sobre los músculos lisos del intestino delgado de ratas y conejos se puede dividir en tres grupos: 1) alcaloides, que no afectan significativamente al músculo liso intestinal en concentraciones de hasta 200 mcM; 2) compuestos que tienen acción espasmogénica, aumentan el tono, la frecuencia y la amplitud de las contracciones espontáneas y en altas concentraciones causan espasmo del músculo liso) alcaloides que tienen efecto antiespasmódico miotrópico y que bajan el tono, reducen la amplitud y previenen y alivian los espasmos causados ??por el cloruro de bario, la acetilcolina y los compuestos de los tipos mezakonitin, aconitina. Diseñamos modelos predictivos óptimos para alcaloides diterpenoides de diferentes tipos estructurales. Probamos el efecto positivo de la agrupación previa del conjunto de datos original, aunque no todas las clases muestran una estadística válida. El trabajo confirma dos posiciones bien conocidas del diseño correcto de los modelos QSAR: la linealidad de la ecuación proporciona una mejor interpretabilidad y el alto valor de la estadística estándar proporciona la eficiencia predictiva del modelo. Los diterpenos son una clase de compuestos químicos formados por cuatro unidades de isopreno, a menudo con la fórmula molecular C20H32. Los diterpenos se componen de cuatro subunidades de isopreno. Los diterpenos son sintetizados por las plantas, los animales y los hongos a través de la vía de la HMG-CoA reductasa. Los diterpenos forman la base de compuestos biológicamente importantes como el retinol, la retina y el fitol. Se sabe que son antimicrobianos y antiinflamatorios. Los diterpenos se derivan de la adición de una unidad IPP al FPP para formar geranilgeranil-pirofosfato (GGPP). A partir del GGPP, la diversidad estructural se obtiene principalmente por dos clases de enzimas: las diterpenos sintasas y los citocromos P450. Varias plantas y cianobacterias producen varios diterpenos. El GGPP también es el precursor de la síntesis de fitano a través de la acción de la enzima geranilgeranil reductasa. Para la biosíntesis de tocoferoles, se utiliza este compuesto. En la formación de clorofila a, ubiquinonas, plastoquinona y filoquinona, se utiliza el grupo funcional fitilo. Los diterpenos se definen formalmente como hidrocarburos y, por lo tanto, no contienen heteroátomos. Aunque existe una amplia gama de estructuras de terpenos, pocas de ellas son biológicamente significativas; por otro lado,Los diterpenoides tienen una farmacología rica e incluyen compuestos importantes como el retinol y el fitol. Los taxanos son una clase de diterpenoides con un anillo de taxadieno. Son producidos por plantas del género Taxus (ifs) y se utilizan ampliamente como agentes de quimioterapia. Los diterpenoides naturales cubren una amplia diversidad química e incluyen muchos compuestos que son médicamente e industrialmente relevantes. Todos los diterpenoides se derivan de un sustrato común, (E, E, E) -geranilgeranilo difosfato, que se cicla a uno de varios andamiajes por la diterpeno sintasa (DTS). Los diterpenoides son metabolitos secundarios que contienen 20 átomos de carbono derivados de la condensación de cuatro unidades de isoprenilo. Al igual que otros terpenoides, están muy extendidos en el reino vegetal, y la mayoría de ellos se derivan biosintéticamente del difosfato de geranilgeranilo, que forma acíclicos (fitanos), bicíclicos (labdanos, halimanes, clerodanos), etc. Los diterpenoides se dividen en más de 45 clases; también se encuentran en organismos marinos, que proporcionan esqueletos interesantes como el elisaptero. Los diterpenoides de la serie abietano y pimarano, así como los diterpenoides con sabor a norabietano, han sido identificados como poseedores de actividad antituberculosa. Todos los compuestos que se han estudiado incluyen una estructura de anillo carbocíclico fusionado, angular y de tres miembros. Varias oxigenaciones de anillo (por ejemplo, fenólicos C-12 o cetonas C-11, C-12 y/o C-14) proporcionan sitios de oxidación fáciles que pueden generar radicales, lo que podría proporcionar una explicación de su comportamiento antituberculoso. Los seco-abietanos también exhiben una actividad antituberculosa significativa; estos compuestos comparten una arquitectura molecular similar con sus primos tricíclicos. Además, los labdanos tienen solo una actividad antituberculosa débil. Los diterpenoides se pueden clasificar en diterpenos lineales, bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos, pentacíclicos o macrocíclicos según su núcleo esquelético. En la naturaleza, se encuentran comúnmente en una forma polioxigenada con grupos ceto e hidroxilo, estos a menudo están esterificados por pequeños ácidos alifáticos o aromáticos. Alcaloides diterpenoides Los alcaloides diterpenoides son abundantes en Aconitum y Delphinium y se sabe que tienen actividad anticancerígena. Por ejemplo, la lappaconitina provoca la detención del ciclo celular G0/G1, la apoptosis y la regulación negativa de la expresión del gen de ciclina E1 del CPCNP (Sheng et al.). La taipenina A, un alcaloide diterpenoide C19 de las raíces de Aconitum taipeicum, regula la expresión de las proteínas Bax y la caspasa-3 hacia arriba y regula la expresión de Bcl-2 y CCND1 (Zhang y col.). Las actividades citotóxicas de los alcaloides diterpenoides de Delphinium se evaluaron utilizando el método MTT (Lin et al.), y los valores de IC50 frente a las células cancerosas A549 oscilaron entre 12,03 y 52,79 μM. Sus mecanismos anticancerígenos esperan más estudios. 3-isopropil-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona (ITPD), aislada de A. Taipeicum,induce apoptosis y detiene el ciclo celular en fase S (Zhang et al.) La ITPD puede mediar la vía mitocondrial activando la caspasa-3/9 y aumentando la relación Bax / Bcl-2. La aconitina induce apoptosis en el cáncer de páncreas humano a través de la vía de señalización NF-κB. Los alcaloides de Aconitum szechenyianum (AAS) regulan positivamente la expresión de p38 fosforilada y p38 MAPK (Fan et al.), lo que sugiere que la apoptosis inducida por AAS está asociada con la vía mediada por p38 MAPK. El AAS regula positivamente TNF-R1 y DR5 a través de la activación de p38 MAPK, activando así la caspasa 8, revelando que la vía del receptor de muerte está involucrada en la apoptosis. El AAS provoca una pérdida del potencial de membrana mitocondrial, que regula la p53, la p53 fosforilada y la Bax, regula la Bcl-2, provoca la liberación de citocromo c por las mitocondrias y activa las caspasas-9 y -3 en la célula A549. Esto sugiere que el AAS también puede inducir la apoptosis a través de las mitocondrias.