Abstracto

Estereoquímica 2016: Aplicaciones de la dihidroxilación asimétrica sin agudeza en la síntesis total de productos naturales - Majid M Heravi - Universidad de Alzahra

 Majid M. Heravi 

Continuando con nuestro interés en el campo de la síntesis asimétrica y la síntesis total de productos naturales, la mayoría de ellos tienen varios centros estereogénicos. El objetivo de este estudio es presentar las aplicaciones de la dihidroxilación asimétrica sin agudización (SAD) (también llamada bishidroxilación sin agudización). La SAD es la reacción química de un alqueno con tetróxido de osmio en presencia de un ligando de quinina quiral para formar un diol vecinal ópticamente puro. Es una práctica común realizar esta reacción utilizando una cantidad catalítica de tetróxido de osmio, que después de la reacción se regenera con ferricianuro de potasio o N-óxido de N-metilmorfolina. Esto reduce drásticamente la cantidad de tetróxido de osmio altamente tóxico y muy costoso que se necesita. Estos cuatro reactivos están disponibles comercialmente premezclados (“AD-mix”). La mezcla que contiene (DHQ)2-PHAL se llama AD-mix-α, y la mezcla que contiene (DHQD)2-PHAL se llama AD-mix-β. En la actualidad, la SAD se considera una herramienta poderosa para la preparación de compuestos dihidroxi quirales que ofrece oportunidades notables para la manipulación sintética enantioselectiva. En este estudio, se discutirán las aplicaciones de la SAD en la síntesis total de compuestos naturales. La dihidroxilación asimétrica implica la conversión de un alqueno sustituido en un diol. Como catalizador, se utiliza el tercóxido de osmio. Para entregar enantioselectivamente los oxígenos a la olefina, se utiliza uno de los diversos ligandos de cincona. Un procedimiento de ejemplo para la dihidroxilación de 1 mmol de olefina: un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador magnético se carga con 5 ml de alcohol t-butílico, 5 ml de agua y 1,4 g de mezcla de AD alfa o beta. (También se agregan 95 mg de metanosulfonamida si la olefina 1,2 está disustituida, trisustituida o tetrasustituida). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelven todos los reactivos. La reacción se enfría a 0 C (algunas de las sales inorgánicas pueden precipitar); en el caso de alquenos lentos, la reacción se deja a temperatura ambiente. Se añade un mmol de olefina a la vez y la suspensión heterogénea se agita hasta que la TLC o GC indique la ausencia de material de partida (aproximadamente de 6 a 24 horas). La reacción se detiene añadiendo sulfito de sodio (1,5 g) y luego se agita a temperatura ambiente durante una hora. Luego, la mezcla de reacción se extrae varias veces con acetato de etilo o DCM. (Cuando se utiliza metanosulfonamida, la capa orgánica debe lavarse con KOH 2N). Luego, la capa orgánica se seca y se concentra para dar una mezcla de diol crudo y ligando, que luego se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc / Hex; el ligando no eluye en estas condiciones) para dar el diol puro. Al utilizar una cantidad catalítica de tetróxido de osmio, es común llevar a cabo esta reacción, que luego se regenera con reoxidantes como el ferricianuro de potasio o el N-óxido de N-metilmorfolina. Esto reduce en gran medida la cantidad de tetróxido de osmio altamente tóxico y muy costoso que se requiere.Estos cuatro reactivos son premezclas disponibles comercialmente ("AD-mix"). El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless comienza con la formación del complejo tetróxido de osmio-ligando. La cicloadición de [3 + 2] con el alqueno da el intermedio cíclico. La hidrólisis básica libera el diol y el osmato reducido. Para acelerar esta etapa del ciclo catalítico, se ha identificado la metanosulfonamida (CH3SO2NH2) como catalizador. Además, para permitir que los sustratos de alquenos no terminales, se utiliza con frecuencia como aditivo, para reaccionar eficazmente a 0 ° C. Finalmente, el oxidante estequiométrico regenera el complejo tetróxido de osmio-ligando. El mecanismo de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless (SAD) se ha estudiado ampliamente y se ha identificado un posible ciclo catalítico secundario. El complejo osmio (VIII)-diol se forma cuando el éster intermedio osmilato se oxida antes de que se disocie. Las dihidroxilaciones resultantes de esta ruta secundaria generalmente sufren de enantioselectividades menores que las resultantes de la ruta primaria. A continuación se presenta un diagrama que muestra esta ruta catalítica secundaria. Esta ruta secundaria se puede suprimir utilizando una concentración molar más alta de ligando. Se han desarrollado muchos sistemas catalíticos y modificaciones para SAD. A continuación encontrará una breve descripción general de los diversos componentes del sistema catalítico: Oxidante catalítico: sigue siendo OsO4, pero ciertos aditivos pueden coordinarse con el osmio (VIII) y modificar sus propiedades electrónicas. A partir de K2OsO2 (OH) 4 (una especie de Os (VI)), a menudo se genera OsO4 in situ. Quiral auxiliar: generalmente es un tipo de alcaloide de cinchona. Oxidante estequiométrico: los peróxidos estuvieron entre los primeros oxidantes estequiométricos que se utilizaron en este ciclo catalítico; consulte la hidroxilación de Milas. Las desventajas de los peróxidos incluyen problemas de quimioselectividad. N-óxidos de trialquilamonio, como los NMO (como en la reacción de Upjohn) y N-óxido de trimetilamina. El ferricianuro de potasio (K3Fe(CN)6) es el oxidante estequiométrico más comúnmente utilizado para la reacción, y es el oxidante que viene en preparaciones de mezcla AD disponibles comercialmente. Aditivo: ácido cítrico: el tetróxido de osmio es un oxidante electrófilo y con las olefinas deficientes en electrones, reacciona lentamente. Se ha encontrado que la tasa de oxidación de olefinas deficientes en electrones se puede acelerar manteniendo el pH de la reacción ligeramente ácido. Por otro lado, un pH alto puede aumentar la tasa de oxidación de olefinas internas, y también aumentar el exceso enantiomérico (por ejemplo) para la oxidación de olefinas terminales. La dihidroxilación de alquenos por tetróxido de osmio es un método antiguo y extremadamente útil para la funcionalización de olefinas. Como los reactivos de osmio (VIII), como el tetróxido de osmio (OsO4), son caros y extremadamente tóxicos, se ha vuelto deseable desarrollar variantes catalíticas de esta reacción. Clorato de potasio y potasio, peróxido de hidrógeno (hidroxilación de Milas), N-óxido de N-metilmorfolina (NMO,La dihidroxilación de Upjohn, el hidroperóxido de terc-butilo (tBHP), etc. son algunos oxidantes terminales estequiométricos que se han utilizado en estas reacciones catalíticas. Barry Sharpless fue el primero en desarrollar una dihidroxilación de alquenos enantioselectiva general y confiable, llamada dihidroxilación asimétrica de Sharpless (SAD). Se combinan niveles bajos de OsO4 con un oxidante de ferricianuro estequiométrico en presencia de ligandos de nitrógeno quirales para crear un entorno asimétrico alrededor del oxidante. Limitaciones: Las cis-olefinas pertenecen a la única clase de sustratos para los que no se ha producido ningún ejemplo que supere el 90% de ee.