Abstracto

Un enfoque de biología de sistemas integrados identifica vías causales y subtipos neuronales asociados con cambios fásicos en el trastorno depresivo mayor

Rammohan Shukla  

El TDM se caracteriza por síntomas heterogéneos, que incluyen bajo estado de ánimo, anhedonia y deterioro cognitivo. El curso de la enfermedad a menudo sigue una trayectoria periódica (Fig. 1), que incluye episodios recurrentes de gravedad y duración crecientes y resistencia progresiva a los antidepresivos, separados por fases de remisión parcial o total que se acortan gradualmente, lo que a menudo conduce a una depresión crónica y resistente al tratamiento con deterioro de la aptitud funcional. Cabe destacar que los estudios hasta ahora se han centrado principalmente en las diferencias entre los sujetos de control y los que padecen TDM. Los cambios moleculares en las diferentes fases del TDM siguen siendo en gran medida desconocidos. Metodología y orientación teórica: para abordar esta cuestión, realizamos RNAseq de 90 muestras de tejido de la corteza cingulada anterior subgenual post mortem obtenidas de un control (n = 20) y cuatro cohortes de TDM en 1) primer episodio de depresión (n = 20); 2) estado de remisión después del primer episodio (n = 15); 3) etapas recurrentes del episodio depresivo (n = 20) y 4) etapas de remisión después de episodios recurrentes (n = 15). Mediante la integración con el ARN de una sola célula disponible y el perfil transcriptómico basado en fármacos mediante el aprendizaje automático y enfoques de biología de redes, buscamos cambios moleculares específicos de las células, vías biológicas causales y moléculas de fármacos y sus objetivos implicados en el TDM. Resultados: Primero se caracterizaron los genes y las vías biológicas asociadas con las diferentes fases del TDM y sus correlatos celulares. Un subconjunto de neuronas interneuronales positivas para CRH, VIP y SST mostró una asociación significativa con la trayectoria de la enfermedad (valor p <3x10-3). Utilizando una red bayesiana probabilística causal, demostramos que el TDM está asociado con cambios biológicos que incluyen el proceso del sistema inmunológico (FDR <8,67x10-3), la respuesta a las citocinas (FDR <4,79x10-27) y los componentes del estrés oxidativo (FDR <2,05x10-3). Los fármacos y sus proteínas diana asociadas que replican o revierten los perfiles de expresión de las vías causales fueron principalmente aquellos con propiedades antidepresivas y antipsicóticas. Conclusión y significado: Estos hallazgos respaldan la evidencia clínica establecida del TDM a nivel molecular y describen un nuevo método de descubrimiento de fármacos al apuntar a las vías que causan la enfermedad.